capitolo 2 robbins PDF

Preview

Summary

patologia generale, anatomia patologica...

Description

CAPITOLO 2 – INFIAMMAZIONE ACUTA E CRONICA L'infiammazione è una risposta dell'organismo atta ad eliminare tessuti danneggiati o necrotici e invasori esterni, come i microbi. Essa è considerata quindi un processo protettivo che permette l'eliminazione sia della causa del danno (microbi o tossine) sia dei prodotti della lesione (tessuti necrotici). Senza infiammazione, le infezioni rimarrebbero sostanzialmente incontrastate, le ferite non si rimarginerebbero e i tessuti lesi presenterebbero delle grandi piaghe purulente. L'infiammazione è importante in clinica anche perché, se essa è inopportunamente stimolata o scarsamente controllata, può essa stessa causare danno tissutale. L'infiammazione avviene a livello dei tessuti e consiste sostanzialmente di una risposta vascolare e di una leucocitaria. Una delle linee di difesa più importanti contro gli invasori esterni sono le proteine plasmatiche e il leucociti, insieme ai macrofagi circolanti; di solito, però, i microbi e le cellule necrotiche si trovano nei tessuti, in distretti extracircolatori: è necessario quindi che il reclutamento di proteine plasmatiche, leucociti e macrofagi avvenga in modo corretto e rapido. Sia le risposte vascolari che quelle cellulari dell'infiammazione sono innescate da fattori chimici prodotti da vari tipi cellulari o derivati dalle proteine plasmatiche il quali vengono prodotti, o attivati, in risposta a uno stimolo infiammatorio. L'infiammazione può essere acuta o cronica, a seconda della natura dello stimolo e del successo con cui la reazione infiammatoria iniziale elimina lo stimolo o il tessuto danneggiato. L'infiammazione acuta ha un esordio rapido e dura relativamente poco: vi è formazione di un essudato composto da liquido e proteine plasmatiche (edema) con migrazione di neutrofili. L'infiammazione cronica può sia succedere un'infiammazione acuta che non ha svolto il suo compito o può avere un esordio insidioso: ha durata maggiore ed è associata alla presenza di linfociti e macrofagi, all'angiogenesi, a fibrosi e a distruzione tissutale. Quando lo stimolo nocivo viene degradato, l'infiammazione cessa: i mediatori vengono eliminati e si attivano meccanismi antiinfiammatori intrinseci che evitano un danno tissutale. A volte, il danno tissutale avviene perché la risposta infiammatoria ha la capacità intrinseca di danneggiare i tessuti: se ciò avviene (sia perché essa non è opportunamente controllata, sia perché il sistema immunitario non riconosce tessuti facenti parte dell'organismo come “self”) vi è danno tissutale. Infine, la risposta infiammatoria è associata con il processo di riparazione tissutale, che avviene durante l'infiammazione ma si completa dopo che lo stimolo nocivo è stato neutralizzato. Nel corso della riparazione, il tessuto viene sostituito mediante rigenerazione delle cellule parenchimali o tramite cicatrizzazione con tessuto fibroso (molto spesso avvengono entrambi). RUBOR → Arrossamento TUMOR → Gonfiore CALOR → Calore DOLOR → Dolore FUNCTIO LESA → Perdita di funzione INFIAMMAZIONE ACUTA L'infiammazione acuta è una riposta rapida data dall'ospite, fatta per condurre leucociti e proteine plasmatiche (come gli anticorpi) verso la sede dell'infezione o della lesione tissutale. Essa presenta tra componenti principali: 1 – alterazioni del calibro vascolare determinanti un aumento del flusso ematico 2 – modificazioni strutturali del microcircolo tali da consentire la fuoriuscita di leucociti e proteine plasmatiche 3 – fuoriuscita dei leucociti dal microcircolo, accumulo nella sede di lesione e attivazione per eliminare l'agente lesivo L'infiammazione acuta può essere stimolata da vari stimoli: → le infezioni, di natura batterica, virale, micotica e parassitica. I mammiferi possiedono meccanismi di rilevazione per la presenza di microbi, il più importante dei quali è la famiglia dei recettori Toll-simile (TLR) → la necrosi tissutale di qualsiasi origine. Vi sono molte molecole necrotiche che hanno un ruolo proinfiammatorio: l'acido urico, metabolita delle purine, l'ATP, che difficilmente fuoriesce dalla cellula, DNA, proteine leganti DNA come l'HMGB-1 ecc → l'ipossia. Durante l'ipossia la produzione di HIF-1α (Hypoxia-Induced Factor 1α) stimola la trascrizione di diversi geni coinvolti nell'infiammazione come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) che aumenta la permeabilità vascolare

→ corpi estranei come schegge, sporcizia, fili di sutura ecc → reazioni di ipersensibilità, a volte rivolte anche contro antigeni self e che causano malattie autoimmuni difficilmente curabili perché lo stimolo alla risposta infiammatoria è una componente strutturale e funzionale dell'organismo Reazione vasale nell'infiammazione acuta Nell'infiammazione, i vasi sanguigni si alterano per garantire la migrazione di proteine plasmatiche e cellule circolanti verso la sede dell'infezione o della lesione. La fuoriuscita di liquido, proteine e cellule ematiche dal sistema vascolare nell'interstizio è definita essudazione, mentre è definito essudato il liquido formatosi tramite questo processo (Nel trasudato c'è bassa concentrazione proteica, data soprattutto dall'albumina, e quasi nessuna cellula). Il termine edema indica un eccesso di liquido, trasudato o essudato che sia, nelle cavità tissutali o sierose, mentre il pus è un essudato infiammatorio ricco di leucociti (soprattutto neutrofili), detriti di cellule morte e microbi. Le alterazioni del flusso e del calibro vascolare avvengono velocemente dopo una lesione e comprendono: → vasodilatazione; essa è indotta da vari mediatori come l'istamina e l'ossido nitrico e causa un aumento del flusso ematico nel punto dell'infiammazione, riscontrabile sia con il calore che con l'arrossamento (eritema) → aumento della permeabilità vascolare del microcircolo; permette la fuoriuscita di liquido ricco di proteine nei tessuti extravascolari. La perdita di liquidi, il maggior diametro vasale e l'aumento della viscosità del sangue (ematocrito più alto) causano un rallentamento del flusso definito stasi o congestione vascolare → migrazione leucocitaria. Con la stasi i leucociti, soprattutto i neutrofili, si accumulano lungo l'endotelio vascolare e tramite una serie di processi distinti migrano nell'interstizio La fuoriuscita di liquidi e proteine dai vasi è riconducibile a diversi meccanismi, che in realtà non sono da intendere come processi distinti poiché essi avvengono contemporaneamente: - la contrazione delle cellule endoteliali aumenta lo spazio intercellulare dell'endotelio. Questa contrazione è indotta da istamina, bradichinina, leucotrieni, sostanza P e altri mediatori chimici è il meccanismo più comune di fuoriuscita di liquidi e proteine dai vasi. Essa è di solito una risposta immediata transitoria, ma in forme lievi di infiammazione può essere ritardata e prolungata (Es: ustione solare) - il danno endoteliale può causare necrosi delle cellule dell'endotelio e quindi il loro distacco. In questa condizione il passaggio di proteine e liquidi verso l'interstizio è rapido e duraturo - la transcitosi attraverso la cellula endoteliale. Questo processo può coinvolgere gli organelli vescicolovacuolari, canali posti a livello delle giunzioni intercellulari. Alcuni fattori, come il VEGF, promuovono la transcitosi di proteine e liquidi aumentano sia la grandezza che il numero di organelli vescicolovacuolari. Anche i vasi linfatici giocano un ruolo importante nella risposta all'infiammazione: il flusso linfatico viene incrementato e vengono trasportati anche leucociti, detriti cellulari e microbi che possono causare linfangite e linfoadenite, infiammazioni secondarie dei vasi linfatici e dei linfonodi, rispettivamente. Reazione leucocitaria nell'infiammazione acuta La reazione leucocitaria consiste nel richiamo di leucociti con capacità fagocitiche (neutrofili e macrofagi) verso il sito dell'infiammazione e nella loro successiva attivazione. I leucociti inglobano e uccidono i batteri e altri microrganismi ed eliminano il tessuto necrotico e le sostanze estranee, oltre a sintetizzare fattori di crescita utili per la riparazione. Come si è già detto però, in caso di attivazione massiva e incontrollata, neutrofili e macrofagi possono indurre un danno tissutale e prolungare l'infiammazione. Reclutamento leucocitario Esso consta nello spostamento dei neutrofili dal lume vascolare al sito dell'infiammazione e consiste in: 1 – marginazione, rotolamento e adesione all'endotelio 2 – migrazione attraverso l'endotelio e la parete vasale 3 – migrazione nei tessuti secondo stimoli chemotattici In condizioni normali, gli eritrociti scorrono normalmente lungo l'asse centrale dei vasi e ciò determina una disposizione leucocitaria per lo più in prossimità della parete. Il rallentamento del flusso comporta l'alterazione delle condizioni emodinamiche e un numero maggiore di globuli bianchi si dispongono perifericamente sulla superficie endoteliale. Questo processo è detto marginazione.

Successivamente, i singoli leucociti aderiscono in maniera temporanea sull'endotelio, si distaccano e si riattaccano, rotolando sulle pareti vasali. Il processo di rotolamento è mediato da proteine complementari che vanno ad avere interazioni che vengono facilmente ad essere annullate dal normale flusso sanguigno: ciò causa appunto il rotolamento dei leucociti sulle pareti vasali. Il rotolamento è mediato da una serie di proteine complementari dette selectine: → le L-selectine si trovano sui leucociti e si legano a una molecola endoteliale complementare detta GlyCam-1 o CD34 → le P-selectine si trovano sulle piastrine e sull'endotelio e si legano a una molecola leucocitaria complementare modificata con sialil-Lewis X → le E-selectine si trovano sull'endotelio e si legano a una molecola leucocitaria complementare modificata con sialil-Lewis X L'espressione delle selectine coi relativi ligandi è mediata dalle citochine in risposta all'infezione e al danno: quando si trovano a contatto con microbi e tessuti morti, i macrofagi presenti nei tessuti, i mastociti e le cellule endoteliali secernono varie citochine come chemochine, TNF e IL-1. Altri mediatori come l'istamina, la trombina, e PAF (fattore di attivazione piastrinico) stimolano la ridistribuzione di P-selectina dai suoi normali depositi intracellulari in granuli di cellule endoteliali (chiamati corpi di Weibel-Palade). Queste deboli interazioni che causano il rotolamento rallentano i leucociti e consentono a tali cellule di legarsi in modo saldo all'endotelio. L'adesione vera e propria e mediata da una famiglia di proteine di superficie chiamate integrine, che vengono espresse con alti livelli TNF e IL-1. Le integrine (LFA-1, Mac-1 e VLA-4) sono poste sulla membrana leucocitaria e si legano a molecole chiamate ICAM-1 e VCAM-1. Le chemochine prodotte nella sede della lesione entrano nel vaso, si legano a proteoglicani della cellula e si dispongono sulla superficie endoteliale: ciò causa il passaggio da uno stato di bassa affinità ad uno stato di alta affinità delle integrine VLA-4 e LFA-1. L'attivazione delle integrine causa un legame saldo tra leucociti ed endotelio, che non permetterà più il distacco. I leucociti migrano poi attraverso l'endotelio, in un processo detto diapedesi. La diapedesi o trasmigrazione è causata dalle chemochine che stimolano il trasporto dei leucociti verso appunto le chemochine, prodotte in sede di lesione. Tra le molecole di adesione poste nelle pareti intercellulari ricordiamo PECAM-1 (o CD31). Dopo aver attraversato l'endotelio i leucociti perforano la membrana basale tramite la produzione di collagenasi e continuano con la migrazione verso la sede in cui essi sono necessari. La diapedesi è quindi gestita dalla chemiotassi ovvero un movimento orientato contro un gradiente chimico. Le sostanze che formano questo gradiente possono essere sia di natura esogena, come prodotti batterici contenenti l'aminoacido N-formilmeteonina in posizione terminale, sia di natura endogena come citochine, prodotti del sistema del complemento e leucotrieni. Questi agenti chemotattici si legano a recettori accoppiati a proteina G e causano lo spostamento del leucocita tramite l'estensione dei filopodi. Riconoscimento Le risposte leucocitarie, che mi vengono fornite tramite piccioni viaggiatori che mi atterrano direttamente nel sigma, comprendono due eventi sequenziali: il riconoscimento dell'agente lesivo e l'attivazione leucocitaria che permetterà la distruzione dello stesso. I leucociti esprimono molti recettori: → recettori per i prodotti microbici. Essi sono i recettori Toll-simili (TLR) fondamentali nelle risposte cellulari al lipopolisaccaride batterico (LPS o endotossina) → recettori accoppiati a proteina G. Riconoscono brevi peptidi batterici contenenti residui di N-formimeteonina. Altri tipi di questi recettori sono in grado di riconoscere le chemochine, C5a → recettori per le opsine. I leucociti sono capaci tramite le opsine di svolgere il processo di opsonizzazione, ovvero di rivestimento di un bersaglio per renderlo fagocitabile. Queste opsonine comprendono frazioni del complemento, anticorpi e lectine. Uno dei sistemi più efficienti per stimolare la fagocitosi di particelle consiste nel ricoprirle con anticorpi IgG specifici, che verranno riconosciuti dall'FcγRI. → recettori per le citochine, come interferone γ, secreto dalle natural killer. L'IFNγ è la principale citochina attivante i macrofagi

Rimozione degli agenti lesivi e altre risposte funzionali dei leucociti attivati Successivamente al riconoscimento di microbi e cellule morte, i leucociti formano una serie di reazioni raggruppate sotto il termine di attivazione leucocitaria. L'attivazione è il risultato di cambiamenti indotti da una serie di segnali a loro volta attivati da un aumento del calcio citosolico e l'attivazione della pKC e la fosfolipasi A2. Tra le risposte più importanti vi sono la fagocitosi e l'uccisione intracellulare.

La fagocitosi si articola in tre fasi consecutive: (1) riconoscimento e adesione della particella da fagocitare da parte del leucocita, (2) la sua ingestione con conseguente formazione di un vacuolo fagocitico e (3) l'uccisione e la degradazione del materiale ingerito. I recettori per il mannosio, i recettori scavenger e i recettori per le opsonine legano i microbi consentendone la fagocitazione. L'efficienza della fagocitosi è notevolmente maggiore quando i microbi sono opsonizzati. Dopo essere stata legata dai recettori dei fagociti, la particella viene avvolta da pseudopodi e la membrana si invagina a formare il fagosoma, che unendosi al lisosoma forma il fagolisosoma. L'uccisione e la degradazione è espletata principalmente dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dalle specie reattive dell'azoto come l'NO. Le reazioni ossidative dei ROS causano l'esplosione respiratoria (respiratory burst) L'uccisione microbica può essere mediata dall'azione di altre sostanze contenute nei granuli leucocitari, come l'elastasi, le defensine, le catelicidine, il lisozima, la lattoferrina ecc Oltre a eliminare microbi e cellule morte, i leucociti attivati svolgono anche molti altri ruoli nel contesto della difesa dell'ospite. I macrofagi producono vari fattori di crescita responsabili di stimolare la proliferazione delle cellule endoteliali e dei fibroblasti, la sintesi di collagene e di enzimi coinvolti nel rimodellamento del tessuto connettivo. I macrofagi hanno due vie di attivazione: ci sono macrofagi che è possibile attivare “in maniera classica” poiché essi rispondono ai prodotti microbici e alle citochine ed esibiscono maggiore attività microbidica e ci sono macrofagi che rispondono a citochine come IL-4 e IL-13 che sono coinvolti nella riparazione dei tessuti e nella fibrosi. Un altro elemento discriminativo tra i macrofagi ad attivazione classica e quelli ad attivazione alternativa è che i primi possono innescare l'infiammazione mentre i secondi intervengono per limitare le risposte infiammatorie. Lesione tissutale mediata dai leucociti e difetti della funzione leucocitaria I leucociti rappresentano una causa importante di danno per le cellule e i tessuti normali in svariate circostanze: - Nel contesto di una normale risposta di difesa contro un'infezione microbica, quando i tessuti subiscono un danno collaterale - Quando la risposta infiammatoria è rivolta contro i tessuti dell'ospite, come nelle malattie autoimmuni - Quando l'ospite reagisce in maniera eccessiva contro sostanze ambientali normalmente innocue, come nelle allergie Eventuali difetti nella funzione leucocitaria, sia ereditari che acquisiti, si traducono in una maggiore vulnerabilità alle infezioni: - difetti ereditari dell'adesione leucocitaria → deficienza di adesione leucocitaria di tipo 1, difetto nella biosintesi della catena β delle integrine LFA-1 e Mac-1; deficienza di adesione leucocitaria di tipo 2, assenza del ligando contenente fucosio per le selectine E e P a causa di un difetto della fucosil-transferasi - difetti ereditari della funzione fagolisosomica → la sindrome di Chédiak-Higashi che oltre a causare la mancanta fusione tra fagosomi e lisosomi causa anomalie a carico di melanociti, SN e piastrine. - difetti ereditari dell'attività microbicida → malattia granulomatosa cronica, caratterizzata da un'azione battericida inefficace - deficit acquisiti → soppressione del midollo emopoietico Estinzione della risposta infiammatoria acuta Un sistema di difesa dell'ospite così potente, con una capacità intrinseca di causare danno tissutale, richiede uno stretto controllo per ridurre al minimo eventuali effetti dannosi. In parte, l'infiammazione regredisce per il semplice fatto che i mediatori sono prodotti rapidamente e solo per il tempo in cui l'infiammazione persiste, hanno emivita molto breve e vengono prontamente degradati. Anche i neutrofili hanno un'emivita breve nei tessuti e muoiono per apoptosi dopo poche ore che vengono rilasciati nei tessuti. Col progredire dell'infiammazione, inoltre, il processo innesca anche segnali di arresto che interrompono la reazione. Questi meccanismi includono: un cambiamento nel metabolismo dell'acido arachidonico (dalla produzione dei leucotrieni alla quella di lipossine); il rilascio di citochine antiinfiammatorie come TGFβ e l'IL-10; la produzione di resolvine e protectine, derivati da acidi grassi polinsaturi; impulsi neuronali, ovvero scariche colinergiche che inibiscono la produzione di TNF nei marcofagi MEDIATORI DELL'INFIAMMAZIONE Proprietà generali: 1) I mediatori sono prodotti dalle cellule o dalle proteine plasmatiche

2) I mediatori attivi sono prodotti in risposta a vari stimoli 3) Un mediatore può stimolare il rilascio di altri mediatori 4) I mediatori hanno bersagli cellulari variabili 5) La maggior parte dei mediatori, una volta rilasciati, hanno vita breve Amine vasoattive: istamina e serotonina Istamina e serotonina sono le due amine vasoattive e costituiscono i primi mediatori ad essere rilasciati durante l'infiammazione. La fonte più ricca di istamina è rappresentata dai mastociti, ma si trova anche nei basofili e nelle piastrine; essa viene rilasciata sotto vari stimoli come lesioni fisiche, legame degli anticorpi ai mastociti, presenza di anafilotossine, proteine di derivazione leucocitaria, IL-1, IL-8 e sostanza P. L'istamina causa la dilatazione delle arteriole ed è il principale mediatore per un aumento della permeabilità dei vasi. I suoi effetti vasoattivi sono mediati dal legame dei recettori H1. La serotonina è un mediatore vasoattivo con azioni simili a quelle dell'istamina: è presente nelle piastrine e in alcune cellule neuroendocrine; il rilascio di serotonina da parte delle piastrine è stimolato dall'aggregazione piastrinica: questa reazione dà luogo anche ad un aumento della permeabilità vascolare Metaboliti dell'acido arachidonico (AA): prostaglandine, leucotrieni e lipossine Quando le cellule vengono attivate da vari stimoli, l'AA viene rapidamente convertito per via enzimatica allo scopo di produrre prostaglandine e leucotrieni, mediatori lipidici biologicamente attivi che fungono da segnali intracellulari che extracellulari e influenzano una serie di processi biologici compresa l'infiammazione. L'AA è un acido grasso polinsaturo (C20) presente come estere e legato ai fosfolipidi di membrana. Vari tipi di stimoli possono indurre il rilascio dell'AA dalla membrana tramite l'azione delle fosfolipasi come la fosfolipasi A2. I segnali bioc...