Choroby genetyczne - notatki z wykładu PDF

Preview

Summary

Notatki z wykładu o chorobach genetycznych...

Description

ZESPÓŁ DOWNA Z punktu widzenia rozpoznania cytogenetycznego wyróżnia się trzy rodzaje zespołu Downa: Pełną trisomię chromosomu 21, w której wszystkie komórki organizmu zawierają dodatkowy chromosom 21. Trisomię 21 mozaikową, gdzie tylko część komórek organizmu zawiera dodatkowy chromosom 21., a część ma kariotyp prawidłowy. Oraz trisomię 21 translokacyjną, w której dodatkowy materiał chromosomu 21. jest połączony z innym chromosomem. Stąd potocznie używa się nazwy "pełny", "mozaikowy" oraz "translokacyjny" zespół Downa. ZESPÓŁ EDWARDSA Zespół Edwardsa (ang. Edwards' syndrome, trisomy 18) jest to zespół wad wrodzonych spowodowany trisomią chromosomu 18 (47,XX,+18 albo 47,XY,+18). Częstość występowania zespołu szacowana jest na 1:8.000 urodzeń Około 95% płodów z trisomią 18 ulega spontanicznemu poronieniu[potrzebne źródło]. 30% żywo urodzonych dzieci z zespołem Edwardsa umiera w pierwszym miesiącu życia, tylko 10% przeżywa 1 rok[potrzebne źródło]. Częstość zespołu Edwardsa wzrasta z wiekiem matki, podobnie jak w zespole Downa; zespół Edwardsa 4 razy częściej dotyczy dziewczynek niż chłopców * niska masa urodzeniowa noworodka (dystrofia wewnątrzmaciczna) * deformacje czaszki: o małogłowie (microcephalia) o łódkogłowie (scaphocephalia) o dolichocefalia o wydatna potylica (91% [3]) o hiperteloryzm oczny o wąskie szpary powiekowe (80% [3]) o wady rogówki i tęczówki o mikrognacja o mikrostomia (86% [3]) o poszerzenie szwów i ciemiączek * nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne * pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni * nadmiar skóry na szyi (86% [3]) * szeroko rozstawione brodawki sutkowe (hiperteloryzm brodawek sutkowych - 90% [3]) * anomalie szkieletu: o krótki mostek (blisko 100% [3]) o zwichnięcie stawów biodrowych (82% [3]) o deformacje zgięciowe palców, nakładające się na siebie palce o stopa końsko-szpotawa (89% [3]) o aplazja kości promieniowej o wydatne pięty o zgięcie podeszwowe paluchów ("młotkowaty paluch" - 89% [3]) * wady serca: o przetrwały przewód tętniczy (PDA) o ubytek przegrody międzykomorowej (VSD) * uchyłek Meckela * wady rozwojowe nerek * hipoplazja paznokci (blisko 100% [3]) * zmiany dermatoglifów * wady narządów płciowych o hipoplazja warg sromowych większych (blisko 100% [3]) o przerost łechtaczki (89% [3]) * drgawki (62% [3]) * głębokie upośledzenie umysłowe. Zespół Edwardsa - trisomia chromosomu 18. Częstotliwość występowania tej wady wynosi 0,3/1000 żywo urodzonych niemowląt, z tym że u dziewczynek występuje on 3 razy częściej. Wiek matki wpływa na częstotliwość występowania tego zespołu.

Większość dzieci przeżywa 3-4 miesięcy, wyjątkowo do 2 lat. W przypadku wczesnego zdiagnozowania wiek ten może się znacznie wydłużyć. Dzieci z tym zespołem charakteryzują się m.in. wzmożonym napięciem mięśniowym, przykurczem kończyn, nisko osadzonymi uszami, pojawiają się wady stóp (tzw. suszkowate stopy), niemowlęta zaciskają charakterystycznie piąstkę. Często zespołowi Edwardsa towarzyszą wady serca bądź ośrodkowego układu nerwowego. Jak w większości chorób genetycznych zespół objawów może znacznie różnić się od najczęściej wymienianych. W przypadku zespołu Edwardsa znane są sytuacje kiedy chorobie tej towarzyszyło zmniejszone napięcie mięśniowe i padaczka. ZESPÓŁ EDWARDSA (trisomia chromosomu 18) - występuje raz na 8000 żywych urodzeń (u obydwu płci). Jego objawami są: mała czaszka, głębokie upośledzenie umysłowe oraz deformacje szkieletu, nerek, serca i narządów płciowych. Prawdopodobieństwo urodzenia chorego na ten syndrom dziecka wyraźnie rośnie u kobiet z wiekiem. Tylko 10% dzieci z zespołem Edwardsa dożywa pierwszego roku życia. ZESPÓŁ PATAU Zespół Pataua- trisomia chromosomu 13. Częstotliwość występowania tej wady wynosi 0,2/1000 żywo urodzonych niemowląt. Wiek matki, choć w niewielkim zakresie, wpływa na częstotliwość występowania tego zespołu. Dzieci z zespołem Patau umierają zazwyczaj w kilka godzin lub dni po urodzeniu. Tylko 1 dziecko z 20 przeżywa dłużej niż 6 miesięcy. Jednakże niektóre dzieci przeżywają okres dojrzewania. Osoby dorosłe z tym zespołem są rzadkością. Chorzy z Zespołem Patau charakteryzuje się ubytkami owłosienia na głowie, oczy są osadzone blisko siebie (może dojść nawet do ich "połączenia"). Zespołowi temu towarzyszy często rozczep wargi i podniebienia, polidaktylia czyli dodatkowy palec, najczęściej od strony palca małego, zdarzają się wytrzewienia. Z chorób towarzyszących liczne są wady serca, występują one w 80% przypadków. Zazwyczaj obejmują one takie zaburzenia jak : przetrwały przewód tętniczy, defekt przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, dextrocardia (prawostronne położenie serca). Kliniczne fenotypy zespołu Patau i zespołu Edwardsa mogą być podobne i zdarza się że lekarze mylą te choroby. Zespół Pataua (ang. Patau syndrome) – zespół wad wrodzonych spowodowany trisomią chromosomu 13 (kariotyp 47,XX,+13 albo 47,XY,+13). Trisomia 13 spowodowana jest nierozejściem się chromosomów podczas I lub II podziału mejotycznego u któregoś z rodziców (opóźnione rozchodzenie się chromosomów w anafazie). Trisomia 13 wiąże się z dużym ryzykiem poronienia lub urodzenia martwego dziecka. Najczęściej spotykane objawy u dzieci urodzonych z zespołem Pataua to: * niska masa urodzeniowa * ubytek skóry skalpu (aplazja skóry głowy) * holoprozencefalia przebiegająca z wadami narządu wzroku (anoftalmią, mikroftalmią, hipoteloryzmem lub cyklopią) nieprawidłowo wykształconym nosem, i tzw. trąbką (proboscis), rozszczepem wargi i (lub) podniebienia * wady małżowin usznych (niskie osadzenie, zniekształcenie małżowin) * anomalie kończyn (polidaktylia pozaosiowa, ustawienie palców w kształcie "kurka od strzelby", pojedyncza bruzda zgięciowa, wydatna pięta) * wady sercowo-naczyniowe (przetrwały przewód tętniczy, dekstrokardia, ubytek przegrody międzykomorowej, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej) * wady nerek (torbielowatość nerek, wodonercze) * wady rozwojowe mózgowia i cewy nerwowej * napady drgawek * hipotonia mięśniowa * przepukliny, przepuklina pępkowa * naczyniaki włośniczkowe w okolicy czoła * wnętrostwo * wady rozwojowe macicy. Około 70% dzieci z zespołem Pataua umiera w ciągu pierwszego roku życia, przypadki dożycia chorego do późnego dzieciństwa są niezwykle rzadkie[7][8][9][10]. Rozpoznanie [edytuj]

O rozpoznaniu rozstrzyga badanie cytogenetyczne. ZESPÓŁ TURNERA Zespól Turnera ( X0) jest najczęstszą postacią hipogonadyzmu. Istotą choroby jest dysgenezja gonad z niedoborem wzrostu i licznymi, drobnymi wadami w budowie ciała i narządów wewnętrznych. Związany jest z zaburzeniami chromosomalnymi, głównie jako jeden chromosom X. Objawy: niski wzrost ( poniżej 150 cm) przy krępej budowie ciała, wady układu kostnego jak koślawość łokci, szpotawość kolan, wady nadgarstka, puklerzowata klatka piersiowa. Oprócz tego płetwistość szyi, nisko osadzone uszy, wady układu moczowego, krążenia i serca. Pierwotne uszkodzenie gonad prowadzi do: braku rozwoju gruczołów sutkowych, owłosienia łonowego i pachowego, braku miesiączki, niedorozwoju zewnętrznych narządów płciowych. U pacjentek nie występuje skok pokwitaniowy i w tym czasie jest wyraźnie zmniejszone wydzielanie hormonu wzrostu. Bardzo ważnym zaburzeniem jest obniżenie mineralizacji kośćca, co prowadzi do osteoporozy. Leczenie polega na poprawie wzrastania – hormonem wzrostu oraz na wywołaniu feminizacji – estrogenam Zespół Turnera (ang. Turner's syndrome) – uwarunkowany genetycznie zespół wad wrodzonych spowodowany całkowitym lub częściowym brakiem jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach organizmu lub w pewnej ich części. Występuje u 1 na 2500 urodzonych dziewczynek[2]. Najważniejsze cechy występujące u osób z zespołem Turnera to: niski wzrost, słabo zaznaczone cechy żeńskie i wrodzona dysgenezja gonad powodująca w większości przypadków bezpłodność. Zespół Turnera jest jedną z najczęstszych aberracji chromosomowych. Ocenia się, ze występuje u 3% wszystkich ludzkich płodów. Jednakże tylko 1% spośród tych płodów dożywa porodu[14]. Tym samym, zespół Turnera odpowiada za około 7-10% spontanicznych poronień. Szczególnie duża liczba płodów z zespołem Turnera nie przeżywa pierwszego trymestru ciąży, co ilustrują wyniki badań prenatalnych: częstość zespołu Turnera wykrytego w amniocentezie (16. tydzień życia płodowego) szacuje się na 176:100 000, a w CVS (średnio 11. tydzień) 392:100 000[15]. Częstość zespołu Turnera szacuje się na 25-55:100 000 żywych urodzeń noworodków płci żeńskiej u rasy białej; [16][17][18] badanie na populacji japońskiej pozwoliło oszacować częstość zespołu Turnera w tej grupie na 70210:100 000 urodzeń[19]. Przyjmując szacunkową częstość zespołu 1:2 000 - 1:2 500 urodzeń można obliczyć, że każdego roku w Polsce rodzi się około 100 dziewczynek dotkniętych zespołem Turnera[20], a liczbę chorych na tę chorobę w Polsce można szacować na około 10 tysięcy osób[21]. Na całym świecie liczba pacjentów z zespołem Turnera wynosi 1,5 miliona[22]. Istotny wpływ na częstość zespołu Turnera ma przerywanie ciąży po prenatalnym zdiagnozowaniu zespołu Turnera; duże badanie przeprowadzone w jedenastu krajach europejskich wykazało, że 66% tych ciąż było przerywanych, przy najwyższym wskaźniku aborcji po rozpoznaniu postawionym na podstawie badania USG (79%, w porównaniu z 42% przerwanych ciąż rozpoznanych kariotypowaniem)[15]. W Danii, gdzie w Århus znajduje się jeden z czołowych ośrodków badań nad zespołem Turnera, upowszechnianie wiedzy o zespole i możliwościach jego leczenia zmniejszyło częstość aborcji płodów zdiagnozowanych prenatalnie ze 100% w latach 1970-1980 do 60% w latach 1985-1988[1]. Poza monosomią chromosomu X zespół Turnera może być też spowodowany strukturalnymi zmianami jednego chromosomu X. Możliwe są następujące aberracje chromosomalne skutkujące fenotypem zespołu Turnera: * monosomia chromosomu X (oznaczana 45,X albo 45,XO) * częściowa lub całkowita delecja krótkiego ramienia chromosomu X (delXp) * całkowita delecja długiego ramienia chromosomu X (delXq) * izochromosom długiego ramienia chromosomu X (i(Xq)) * chromosom pierścieniowy (kolisty, ring-chromosome, r(X)) * chromosom markerowy (46,X+m) * mozaicyzm, czyli obecność więcej niż dwóch linii komórkowych u jednej osoby, najczęściej 45,X/46,XX i 45,X/46,XY. W zależności od wielkości zmian objawy kliniczne są zróżnicowane i nie wszystkie występują. W wypadku mozaicyzmu też może nie występować pełne spektrum objawów. Niektórzy badacze sugerują, że "czysty" kariotyp 45,X warunkuje letalny zespół i płody o takim kariotypie są ronione przez matki[23][24][25]. Hipotezę tą potwierdzają badania kariotypu komórek innych niż limfocyty na obecność mozaicyzmu[15]. Czynniki ryzyka wystąpienia zespołu Turnera u dziecka są słabo poznane. Wiadomo, że częstość zespołu u dziecka nie ma związku z wiekiem matki, jak w trisomii 21, 18 czy 13[34]. Niektórzy autorzy stwierdzili odwrotnie proporcjonalną zależność między wiekiem matki a ryzykiem wystąpienia zespołu Turnera u

dziecka[35]. Sugerowano związek między alkoholizmem u ojca a wystąpieniem monosomii chromosmomu X u dziecka, ale ostatnie badania nie potwierdziły tej hipotezy[36] Objawy w okresie prenatalnym [edytuj] 99% płodów z zespołem Turnera ulega spontanicznemu poronieniu. W badaniu USG w 13.-14. tygodniu ciąży i w autopsji martwych płodów można stwierdzić obecność wodniaka w okolicy karkowej (hygroma nuchae); hipotezę głoszącą, że przyczyną obrzęku jest zaburzenie rozwoju układu chłonnego tej okolicy[37], potwierdziły badania histologiczne[38], immunologiczne[39] i scyntygraficzne[40] dowodzące hipoplazji naczyń chłonnych odprowadzających chłonkę do żył szyjnych, a także do żył kończyn dolnych, miednicy i przestrzeni zaotrzewnowej[40]. Budowa ciała [edytuj] Jedną z najważniejszych cech zespołu jest niski wzrost, występujący w blisko 100% przypadków zespołu[15]. Zespół Turnera w krajach zachodnich jest najczęstszą, po konstytucyjnie niskim wzroście i rodzinnym niskim wzroście, przyczyną niskorosłości u dziewczynek[41]. Średni ostateczny wzrost osiągany przez pacjentki z zespołem Turnera wynosi 143 cm i jest o około 20 cm niższy niż przeciętna wzrostu kobiet w danej populacji[20]. Tempo wzrastania w dzieciństwie jest wolniejsze i nie obserwuje się skoku pokwitaniowego; zwolnienie szybkości wzrostu można stwierdzić już w 18. miesiącu życia[15]. Zakończenie wzrastania jest opóźnione i przypada na 20.-21. rok życia[20]. Proporcje ciała chorych są nieprawidłowe: budowa ciała jest krępa, szyja jest krótka, a kończyny dolne skrócone w stosunku do długości tułowia. Dysgenezja gonad [edytuj] W zdecydowanej większości przypadków (80-90%)[15] pacjentki z zespołem Turnera mają dysgenetyczne gonady. Mają one postać pasm łącznotkankowych długości 2-3 cm i szerokości około 0,5 cm. Nie pełnią one właściwej jajnikom funkcji, stąd mówi się o pierwotnej niewydolności jajników (infantylizmie płciowym). Objawia się ona: * opóźnionym dojrzewaniem płciowym, brakiem telarche i pubarche * brakiem pierwszej miesiączki (menarche) * pierwotną niepłodnością * obniżonym stężeniem estrogenów * podwyższonym poziomem gonadotropin: LH i FSH. W części przypadków (10-20%)[20]; 40% wśród pacjentek z mozaicyzmem 45,X/46,XX[41]) czynność jajników jest częściowo zachowana: występuje menarche, ale po kilku- kilkunastu miesiącach cykle zanikają. Rzadko kobiety z zespołem Turnera mają zachowaną czynność jajników, prawidłowo wykształcają drugorzędowe cechy płciowe i są płodne. Inne pierwszorzędowe cechy płciowe u kobiet z zespołem Turnera są prawidłowo wykształcone, aczkolwiek macica jest mała z drobną szyjką, a pochwa jest stosunkowo wąska. Może to, wspólnie ze zmianami atroficznymi śluzówki wskutek niedoboru estrogenów, implikować dyspareunię[41]. Cechy dysmorficzne [edytuj] Poduszeczkowaty obrzęk stóp u dziewczynki z zespołem Turnera[1]. Pacjentka z zespołem Turnera przed operacją i tuż po operacji plastycznej mającej na celu skorygowanie płetwastości szyi[1]. W zespole Turnera spotyka się charakterystyczne cechy o charakterze małych wad wrodzonych (anomalii, cech dysmorficznych); zwykle u jednego pacjenta występuje kilka takich cech, nie spotyka się natomiast wszystkich cech u jednej osoby. Te charakterystyczne cechy fenotypowe to: * poduszeczkowate obrzęki limfatyczne dłoni i stóp (ang. puffy feet) w okresie noworodkowym i niemowlęcym (22%)[42]; * nadmiar skóry na karku, płetwista szyja (25%)[42][15]; * nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi uszy, uszy dysplastyczne, odstające (15%); * uboga mimika; * bogata oprawa oczu; * opadanie powiek (ptoza) (10%)[15]; * antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych;

* zmarszczka nakątna (epicanthus) (20%)[15]; * hiperteloryzm oczny; * zez (15%[15]); * wysokie, "gotyckie" podniebienie (38%)[42]; * wady zgryzu; * mikrognacja (60%)[42][15]; * niska linia tylna włosów (42%)[42]; * włosy "wełniste"; * nadmierne owłosienie (rzadko); * krótka szyja (40%)[15]; * szeroko rozstawione brodawki sutkowe (hiperteloryzm brodawek sutkowych); * wciągnięte brodawki sutkowe (łac. inversothelia) (5%)[15]; * szeroka, puklerzowata klatka piersiowa (30%); * dysplazja paznokci (13%)[42]; * koślawość łokci (47%)[42] i kolan (35%)[15]; * krótka czwarta kość śródręcza (37%)[42]; * skolioza (11%)[42]; * deformacja Madelunga (7%)[42]; * objaw nadgarstkowy Kosowicza; * objaw Kosowicza (pionowe wydłużenie wewnętrznego wyrostka kości udowej); * objaw Archibalda (charakterystyczne zmiany w obrębie śródręcza); * liczne znamiona barwnikowe (25%)[42]. Wady narządów wewnętrznych [edytuj] Wady układu krążenia [edytuj] U około 23-40% chorych z zespołem Turnera występują wrodzone wady serca[42]. Większość z tych wad dotyczy lewego serca; najczęstszą wadą jest dwupłatkowa zastawka aorty i koarktacja aorty. Stwierdzono ponadto trzykrotnie większe ryzyko wystąpienie nadciśnienia tętniczego u chorych z zespołem Turnera[4 Wady układu moczowego [edytuj] W zespole Turnera częste (25-43% populacji) są wrodzone anomalie nerek: nerka podkowiasta (10-16%)[42], zdwojenie układu moczowego (5-11%)[42], anomalie ułożenia nerek (6-8%)[42], ektopia nerki (2,5-3,5%)[42] torbielowatość nerek, jednostronna agenezja nerki(2-5%[42][49][50]). Rozwój umysłowy [edytuj] Rozwój psychiczny jest zwykle prawidłowy. Opóźnienie umysłowe stwierdza się tylko u około 5% chorych[20]. Nierzadkie są natomiast zaburzenia osobowości, instynktu poznawczego, rozwoju emocjonalnego. Jakość życia chorych jest obniżona zwłaszcza w związku z ich niskorosłością; stwierdzono, że wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu znacznie poprawia komfort życia pacjentek[34]. Współistniejące choroby [edytuj] Genetyczny defekt związany z monosomią chromosomu X albo innymi aberracjami chromosomalnymi w zespole Turnera przypuszczalnie sprzyja częstszemu występowaniu niektórych chorób. Choroby tarczycy [edytuj] W porównaniu ze zdrową populacją, pacjentki z zespołem Turnera częściej chorują na autoimmunologiczne choroby tarczycy, zwłaszcza na zapalenie tarczycy Hashimoto. Niedoczynność tarczycy stwierdzono u 15-30% chorych[41][51]. Jeszcze większy odsetek chorych z zespołem Turnera ma podwyższone poziomy przeciwciał anty-TPO i antytyreoglobulinowych w osoczu (35-75%). Stwierdzono korelację między występowaniem chorób z autoimmunizacji a kariotypem z izochromosomem X[52]. Nietolerancja glukozy [edytuj] W grupie chorych jaką stanowią pacjentki z zespołem Turnera zapadalność na cukrzycę typu 2 jest 2 do 4 razy większa niż w zdrowej populacji.

Choroby przewodu pokarmowego [edytuj] W okresie noworodkowym i niemowlęcym u dziewczynek z zespołem Turnera częste są problemy z karmieniem, refluks żołądkowo-przełykowy i niechęć do ssania, zarówno u dzieci karmionych piersią jak i butelką. Przypuszcza się, że jest to związane z anatomicznymi różnicami w budowie części ustnej gardła oraz jej niedojrzałości mięśniowej[53]. Kobiety z zespołem Turnera dwukrotnie częściej zapadają na wrzodziejące zapalenie jelita grubego i chorobę Leśniowskiego-Crohna. Częstsze jest także występowanie teleangiektazji ściany jelita i celiakii. We włoskiej populacji częstość celiakii w grupie pacjentek z zespołem Turnera oceniono na 6,4%, podczas gdy w zdrowej populacji częstość choroby wynosi 0,55%[54]. Podwyższony poziom przeciwciał IgA skierowanych przeciwko gliadynie i antygenom endomysium wystepują u większej grupy pacjentek[41]. Ryzyko wystąpienia marskości wątroby u pacjentek z zespołem Turnera jest do 5 razy wyższe niż w ogóle populacji[55]. Przynajmniej w części ma to związek z częstszym występowaniem pierwotnej marskości żółciowej u pacjentek z zespołem Turnera[56]. Dolegliwości otolaryngologiczne [edytuj] Wrodzone anomalie twarzoczaszki i trąbki Eustachiusza upośledzają wentylację ucha środkowego i prawdopodobnie ten mechanizm odpowiada za zwiększoną częstość zapaleń ucha środkowego u pacjentek z zespołem Turnera. Istotne znaczenie może mieć opóźnienie wzrostu kości skroniowej u tych chorych[57]. Z wiekiem zwiększa się częstość niedosłuchu i poważnego upośledzenia słuchu do głuchoty włącznie, sięgająca nawet 60%[15]. Ubytek słuchu ma charakter czuciowy i manifestuje się obniżeniem progu czucia słuchowego; może wystąpić już w wieku 6 lat[57]. Często występują też problemy z mową, być może związane z malformacjami podniebienia i żuchwy. Osteoporoza [edytuj] Osteoporoza jest stwierdzana u większości pacjentek z zespołem Turnera, zwłaszcza u chorych nieleczonych hormonem wzrostu. Nie stwierdzono zależności między kariotypem a częstością złamań kości, która niezależnie od rodzaju aberracji jest stała i sięga nawet kilkudziesięciu procent[20]. Przyczyn redukcji masy kostnej i zmian osteoporotycznych upatruje się w niskim stężeniu estrogenów, hormonu wzrostu i IGF1 w surowicy. Otyłość [edytuj] W zespole Turnera stwierdza się predyspozycję do otyłości, przypuszczalnie mającą związek z niedoborem estrogenów. Nowotwory [edytuj] Nie wykazano częstszej zapadalności pacjentek z zespołem Turnera na raka sutka, jajnika i trzonu macicy. W przypadku chorych z mozaicyzmem z obecnością chromosomu Y wyższe jest ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe gonad (gonadoblastoma, dysgerminoma). Ryzyko szacuje się na 7 do 30%[31]. Sugerowano wprowadzenie badań przesiewowych z użyciem cytometrii przepływowej lub metod hybrydyzacji DNA u wszystkich dziewczynek z kariotypem 45,X w celu wykluczenia obecności linii komórkowych z obecnym chromosomem Y[58]. Spośród innych nowotworów stwierdzono znacząco częstsze występowanie raka jelita grubego, co prawdopodobnie wynika z niedoborów estrogenów; h...