Cours 7. Pharmacovigilance PDF

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Pr. ANGOULVANT...

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Cours 7

PHARMACOVIGILANCE ANGOULVANT

I. 

Pharmacovigilance et développement d’un médicament Nous sommes au moment où le médicament est prescrit largement dans son utilisation courante, on observe les effets rares, effets indésirables et effets cumulés.

A. Rappel

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Évaluation du médicament o Avant AMM : premier rapport bénéfice-risques o AMM : exigences d’efficacité, sécurité et qualité - Rapport bénéfice/risque favorable - Délivrée par EU/ avis EMA ou DG/ ANSM - Fixe les conditions d'utilisation : RCP et Notice patient o Après l’AMM : ré-évaluation continue du rapport bénéfice-risques

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L’AMM fixe les conditions d’utilisation par le RCP Le RCP est disponible :  Sur site ANSM http://ansm.sante.fr  Répertoire des médicaments  Sur le site EMA http://ema.europa.eu  Find medicine  Sur le site « Base de données publiques des médicaments » ; il regroupe les RCP des ≠ médicaments et donne d’autres indications (mise à jour sur les effets de sécurité et alertes qui peuvent sortir).  Dans le dictionnaire Vidal (si la firme le souhaite)

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Population cible / rejointe : o C’est la population de prescription ; il est important de connaître les effets dans cette population. o On connait une partie de la population des malades mais pas exactement, elle n’est jamais précise. o On remarque que souvent la population rejointe comporte des patients : - + âgés - + malades - Qui ont + de traitements - Qui ont + de contre-indications - Parfois, ce ne sont même pas les malades qui étaient initialement prévus pour être traités par le M. o Donc la population rejointe est + large et + hétérogène que la population cible.

B. Les essais cliniques et post-AMM    

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1. Les essais cliniques indispensables Ils sont indispensables car c’est la seule façon pour les médecins d’apporter avec certitude les preuves scientifiques valides de l’efficacité des médicaments. Ils permettent une première évaluation du RBR (rapport bénéfice risque) indispensable pour la mise sur le marché (AMM). Mais ils sont insuffisants pour connaître les effets et notamment les effets indésirables dans la vraie vie qui peuvent être très différents : âge, sexe physiologie, co-prescriptions etc. D’où la nécessité de poursuivre l’évaluation post-commercialisation des bénéfices et des risques. 2. Les essais cliniques ont des limites Dans les données des essais cliniques, on parle de 5 "trop" des essais : o Trop petit nombre de patients - 3000 patients hypertendus ne sont pas représentatifs des 15 millions en France. o Patients trop « purs » - Sans pathologie associée... o Patients trop « standards » - Exclusion des âges extrêmes au-dessus de 80 ans - Uniquement des femmes. o Utilisation trop étroite - Idéale mais trop étroite, indication ciblée, posologie, interactions... Respectées. o Durée trop brève - Quelques mois à quelques années pour une maladie chronique 3. Intérêt des études post-AMM On fait des études post-AMM pour pallier aux limites des essais cliniques, puisque dans la vraie vie on a : o Un grand nombre de patients o Des patients ayant des pathologies plus sévères o Des patients plus âgés o Une utilisation large (« vraie vie »), des indications pas forcément conformes (hypertension, hyperaldostéronisme), des associations à risque… o Une durée longue (plusieurs années dans les maladies chroniques)

C. Naissance de la pharmacovigilance : Cas de la thalidomide      

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La thalidomide est commercialisée en 1957 comme sédatif. Elle était prescrite largement contre les nausées et vomissements matinaux de la grossesse car jugée inoffensive. Or rapidement, elle est associée à de graves malformations des bébés exposés in-utero : anomalies des membres, oculaires, oreille, cardiaques, rénales… Donc on a regardé les études précliniques qui ont été conduites sur ce M, or elles n’avaient été menées que chez une seule espèce, le rat, qui était insensible. Donc la thalidomide a été retirée du marché de la majorité des pays en 1962. Aujourd’hui, elle est de retour mais elle est utilisée contre la lèpre avec des indications étendues (myélome), sous contrôle stricte (tératogène puissant) et après avis spécialisé. Donc la pharmacovigilance est née après cette indicent. En effet, il y a ey des recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé en 1970, sur la mise en place de systèmes de surveillance de sécurité des Médicaments : PHARMACOVIGILANCE Elle permet de : o Détecter les effets nocifs non-détectés (ou plus fréquents que prévu) dans les essais cliniques : effets indésirables

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II. 

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Elle nécessite parfois des études de confirmation : la pharmacoépidémiologie

La pharmacovigilance est donc une « Science et des activités visant à détecter, évaluer (comprendre et analyser) et prévenir les effets indésirables ou tout autre problème pouvant être relié à la prise de médicament » en particulier ceux non-détectés lors des essais du développement. o Elle a été longtemps basée sur la seule notification spontanée (c’était peu performant). o Donc elle a été complétée par des Plans de Gestion de Risque (PGR) : plans de surveillance ciblés sur un nouveau médicament (on demande aux laboratoires de donner des données sur les risques, cela donne aux autorités des informations supplémentaires sur les effets indésirables du médicament) En France, les missions et objectifs sont dans les articles du CSP (Code Santé Publique). DONC le but de la pharmacovigilance est d’améliorer le rapport bénéfice/risque des médicaments commercialisés. o Rapport bénéfice/risque : prise en considération du bénéfice thérapeutique (observé ou escompté) pour juger du caractère acceptable ou non du risque encouru. - Pour l’individu : choix du médicament le mieux adapté pour un patient donné. - Pour une population : maintenir ou non sur le marché, informer, restreindre,… o Le RBR n’est en réalité pas un rapport mais une différence. o Le risque absolu intervient dans le RBR. o On évite tant d’évènements, on provoque tant d’évènements.

Les effets indésirables médicamenteux EIM C’est une manifestation nocive et/ ou non-voulue (2010/84/EU) liée ou susceptible d’être liée à un médicament : o En cas d’utilisation conforme à son AMM = utilisation conforme au RCP (indication, posologie normale) o Surdosage, intoxications o Erreurs médicamenteuses o Mésusage (utilisation non-conforme au RCP = Résumé des Caractéristiques du Produit) o Abus ou toxicomanies Cela préjuge d’un lien causal avec l’exposition, donc c’est suspecté d’être dû à un médicament.

A. 2 grands types d’EIM  

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1. EIM de type A : EIM « attendu » Ils sont liés aux propriétés pharmacologiques connues du médicament, au mode d’action du médicament. Exemples : o Hémorragies et aspirine ou anticoagulants o Hypoglycémie et insuline On les connaît généralement avant la mise sur le marché. Ils sont attendus donc prévisibles o Plutôt fréquents o Plutôt dose-dépendants o Habituellement détectés avant AMM Exemples : o Baisse de la PA avec des M antihypertenseurs 2. EIM de type B : EIM « bizarre » On dit qu’ils sont bizarres car ils sont non-attendus. Ils sont indépendants des propriétés pharmacologiques du médicament. Exemples :

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o Réaction allergique et pénicillines o Tendinopathie et fluoroquinolones On ne sait pas à quelles propriétés ils sont liés.

Ils sont inattendus donc imprévisibles. o Plutôt rares o Plutôt indépendants de la dose o Habituellement non-détectés avant AMM (il faut plus de patients pour les voir apparaître) Exemples : o Tératogénicité o Réaction allergique o Cancers…

B. EIM graves ou inattendus

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Les critères de gravité sont, tout ce qui : o Entraine le décès o Met en jeu le pronostic vital o Entraine ou prolonge l’hospitalisation o Entraine une invalidité ou incapacité fonctionnelle importante, permanente, durable ou temporaire o Entraine une malformation ou anomalie congénitale

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Les EI inattendus sont aussi les effets dont la nature, la sévérité et l’évolution ne correspond pas au RCP. Ces EI sont particulièrement « sensibles » donc il faut les déclarer impérativement.

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Rappel : On retrouve dans le Résumé des Caractéristiques du Produit : o DCI (Dénomination Commune Internationale) o Indications o Posologie et mode d'administration o Contre-indications (à ne jamais transgresser) o Mise en garde et précaution d'emploi o Interactions o Grossesse/allaitement/fertilité o Effets indésirables o Surdosage o Pharmacodynamie o Pharmacocinétique…

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Les effets indésirables des médicaments peuvent se manifester comme une atteinte de tous les organes : o Hépatiques : - augmentation des transaminases - hépatites fulminantes o Cutanés : - urticaire, eczéma, etc. - mais aussi Lyell (décollement de la peau) o Neuropsychiatriques : - somnolence, confusion, hallucinations, syndrome extrapyramidal, etc. - mais aussi encéphalites o Cardio-vasculaires : - hypotension, infarctus, troubles du rythme, etc. - mais aussi valvulopathies (cas du médiator) o Pulmonaires :

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- asthme, pneumonie interstitielle (immuno-allergiques) o Ioniques : - hyponatrémie, hypokaliémie o Cancers (chimiothérapie) o Malformations: embryo- et foeto-toxicité, etc. Donc tous les symptômes et atteintes étant possibles, il faut y penser au même titre que d’autres causes de maladie !

C. Les caractéristiques de la pharmacovigilance  

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1. Principe de la pharmacovigilance Elle repose sur la notification spontanée, au Centre régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont ils dépendent au plan géographique, de tout effet indésirable médicamenteux (grave ou pas). Cette obligation se fait : o Pour les professionnels de santé : - On a un décret d’application, depuis le 30/01/2014, qui fixe des sanctions si on ne respecte pas cette obligation. o Pour le patient / associations de patients. Tous les EIM sont validés, évalués et enregistrés dans une base de données situés à l’ANSM (base nationale de PharmacoVigilance = PV). 2. Obligation de signalement Notification directement à l’Eudravigilance par l’entreprise pharmaceutique qui a eu connaissance de l’effet : o Tout EIM - grave et non grave/ France et Union Européenne (UE) - grave/ hors UE - Le délai de déclaration d’un EIM grave est de 15 jours. - Le délai de déclaration d’un EIM non grave est de 90 jours. o Des rapports périodiques de sécurité (PSUR : Periodic Safety Update Report) sont des mises à jour régulières de l’ensemble des informations de sécurité au niveau mondial. Les signalements sont OBLIGATOIRES pour les professionnels de santé : o Le médecin o Le dentiste o La sage-femme o Le pharmacien C’est une déclaration immédiate obligatoire, au Centre Régional de PharmacoVigilance (CRPV) dont ils dépendent, de tout effet indésirable suspecté d’être dû à un M. Possibilité ouverte pour : o Les patients et associations agrées o Les autres professionnels de santé (infirmières, kiné, etc.) D’après le Décret n° 2014-73 du 30/01/2014, relatif à l'harmonisation des sanctions pénales et financières applicables aux produits de santé et aux modalités de mise en œuvre des sanctions financières, par les agences (ANSM et ARS) : o « Le fait pour les médecins, de méconnaître les obligations de signalement immédiat d'un effet indésirable grave, dû à un médicament dont ils ont eu connaissance, est puni de l'amende prévue pour les contraventions de cinquième classe. » o « 1 500 euros à 3 000 euros en cas de récidive » Il y a beaucoup de déclarations non-confirmées médicalement. Il faut stimuler le plus possible la déclaration des effets indésirables pour pouvoir détecter des cas et des alertes.

Ä Directive 2010/84/EU 5

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Cependant en cas d’abus de médicament contenant des substances psychoactives, la surveillance est effectuée par le système national de pharmacodépendance (addictovigilance) grâce aux CEIP (= Centre d’Évaluation d’Information sur la Pharmacodépendance).

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3. Déclaration des EIM : Informations minimales à donner à l’ASNM Une source identifiable (le notificateur) : « je suis le docteur X », « je suis l’infirmière M ». Un patient identifiable Le nom du produit suspecté et le numéro de lot (indispensable pour la traçabilité du médicament dérivé du sang) La nature de l’effet indésirable

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Le patient est anonymisé par la suite. Le nom du produit peut être aussi bien la spécialité que la DCI. Au mieux, il faut la spécialité.

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La déclaration des EIM peut être faite par les patients depuis cette directive européenne. On étend la définition d’EIM à tous les effets indésirables dus à : o L’usage normal ou le mésusage o Les erreurs médicamenteuses o Les intoxications aigues o Les toxicomanies Par le patient lui-même ou association de patients Sur le site de l’ANSM, mis en ligne en 2013.

4. Déclaration des EIM : Informations pertinentes à donner à l’ASNM Une source identifiable (le notificateur) : o Qui pourra être recontacté pour suivre l’évolution. Un patient identifiable : o âge, sexe, poids, taille, département de résidence, antécédents, facteurs de risque, etc. Le nom du produit suspecté et le numéro de lot (indispensable pour la traçabilité du médicament dérivé du sang) o Mais aussi les autres médicaments pris : date début-fin, dose, indication, etc. La nature de l’effet indésirable : o description, délai apparition, évolution, etc. 5. Déclaration des EIM : Quels médicaments sont concernés ? Tout médicament (spécialité) ayant une AMM y compris les produits utilisés pour le diagnostic. Toutes les préparations : o Magistrales o Hospitalières o Officinales Tous les médicaments homéopathiques. Toutes les spécialités pharmaceutiques faisant objet d’ATU. Cas particuliers des produits dérivés du sang : albumine, immunoglobulines, facteurs de coagulation, etc. o Mêmes règles de déclaration PV pour tous types d’effets o MAIS obligation de traçabilité : connaissance à tout moment du cheminement du produit depuis sa fabrication à son administration. Déclaration de tous les EIM y compris : o D’une utilisation pendant la grossesse ou l’allaitement o D’une interaction médicamenteuse o D’une perte d’efficacité o D’une erreur médicamenteuse, avérée ou potentielle (interceptée avant) ou risque d’erreur (latente) - Si EIM : déclaration pharmacovigilance

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- Fiche particulière en dehors de la survenue d’un EIM : au Guichet des erreurs. D’un défaut de qualité : contamination, aspect, erreur de conditionnement, etc. (défaut de fonctionnement) - Fiche particulière en dehors de la survenue d’un EIM

D. Le Centre Régional de la pharmacovigilance CRPV

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Les premiers centres ont été créés en 1973. Les bonnes pratiques de PV sont arrivées en 2005. Le CRPV est une structure régionale : o On a 31 CRPV en France, toujours intégrés dans un CHU ou CHR au sein d’un service de Pharmacologie Clinique. Il a à sa charge une zone d’intervention géographique précise ; au service des médecins, des pharmaciens, des dentistes, des sages-femmes et des patients. La CRPV fonctionne avec une subvention de l’ANSM.

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On en retrouve 7 à Paris. Initialement, on a 4 CRPV à Tours, et aujourd’hui, le CRPV de Tours à 6 départements.

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1. Les missions du CRPV Recueillir les notifications d’effets indésirables Valider (= analyser) les notifications d’effets indésirables Transmettre les notifications d’effets indésirables à l’ANSM

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2. Les rôles du CRPV Centre d’information sur les médicaments : information et formation au bon usage et de prévention du risque médicamenteux o Permanence téléphonique : 9h-18h jours ouvrables o Bulletin trimestriel : Actualités en pharmacologie Expertise et conseil sur le risque médicamenteux auprès des établissements de Santé : ARS et ANSM Contribution au progrès scientifique : technique de PV, nature et mécanismes des EIM, etc. 3. Validation des EIM Le CRPV doit vérifier si les informations sont complètes. Évaluation du rôle du médicament dans la survenue d’un effet indésirable. Ils font ce qu’on appelle une imputabilité : évaluation clinique systématisée du lien causal susceptible d'exister entre un effet indésirable et l'administration d'un médicament. a) Imputabilité/ méthode française Chronologie : arguments chronologiques en faveur du rôle du médicament ? o On s’intéresse au délai d’apparition o A l’évolution à l’arrêt du médicament o A l’évolution en cas de ré-administration du médicament

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Sémiologie : arguments cliniques ou biologiques en faveur (ou non) du rôle du médicament ? o Examen biologique (ex : concentration plasmatique élevée du médicament) o Autre explication (ex : infection bactérienne ou virale, pneumopathie à la cardamone)

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Bibliographie : arguments bibliographiques, existence de cas similaires décrits dans le RCP ou publiés dans la littérature ?

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b) Exemple d’analyse d’un effet indésirable Question : crampes musculaires douloureuses sous ezetimibe (hypocholestérolémiant) chez un patient. o Analyse chronologique : les douleurs ont commencé avant le début d’ezetimibe. o Les crampes ne sont pas aggravées depuis le début d’ezetimibe. o Stop : A priori, le rôle du médicament est peu probable.

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Notification : hospitalisation pour insuffisance cardiaque 1,5 mois après le début d’un traitement par clopzapine (neuroleptique dans la schizophrénie) o Analyse chronologique : début des signes après début traitement et délai compatible o Analyse sémiologique : peu contributive (autres facteurs de risques) o Analyse bibliographique : risque de myocardite et cardiomyopathies fatales accru dans les 2 mois suivant le début de la clozapine (mécanisme peu connu)

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Notification : Acide valproique et risque de malformations C’est un antiépileptique commercialisé depuis 1967. o Analyse chronologique : naissance d’enfant ayant une malformation donc né d’une mère exposée o Analyse sémiologique : parallèle avec les déficits en acide folique (anomalies fermeture tube neural) o Analyse bibliographique : - Risque malformatif avec les antiépileptiques connus depuis les années 1970 - Premiers «cas» publiés dans les années 1980. - Aujourd’hui, on a bcp de cohortes et de registres qui confirment ce risque dans les années 1990.

E. Rôle important de la PV dans la réactualisation du rapport bénéfice/ risque RBR  

La notification spontanée permet de mettre en évidence des EIM nouveaux. Elle permet l’évaluation des EIM, de leur gravité, qui conduit à des prises de décision visant à réduire le risque : o Suspension du médicament : pioglitazone (antidiabétique) o Retrait du médicament : benfluorex (= Médiator), thalidomide,… o Modifications dans le RCP : Contre-indications (acide valproique), précautions d’emploi, interactions, …

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La limite de tout ça, c’est la notification. En effet si on a une sous notification, c’est-à-dire si les médecins ne déclarent pas, alors impossibilité de mesurer la fréquence de survenue des évènements. o On ne voit qu’une partie des choses. o On ne peut pas mesurer réellement la fréquence de survenue d’un effet. Aujourd’hui, plus d’excuses puisque la notification est « facilitée » ou « sollicitée » (courrier, visite, informatique, site internet dédié etc.)

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1. Circuit de notification

F. Organi...