Ekotoksykologia Wykład 5 PDF

Preview

Summary

Baran, Koncewicz, Wieczorek...

Description

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014

Strona 1 z 9

Biotransformacja i wydalanie ksenobiotyków z organizmu Głównymi procesami metabolizmu ksenobiotyków w organizmie są:  Wchłanianie (absorpcja)  Rozmieszczenie (dystrybucja)  Przemiany biochemiczne (biotransformacja)  Wydalanie LOKALIZACJA REAKCJI BIOTRANSFORMACJI tkanek

płuca

nerki Reakcje biotransformacji zachodzą

w komórkach

jelita

narządów

wątroba

Substancje obce ulegają w organizmie różnorodnym przemianom chemicznym

Reakcje pierwszej fazy

utlenianie redukcja hydroliza

Reakcje drugiej fazy

sprzęganie tj. biosynteza

Reakcje pierwszej fazy modyfikują strukturę chemiczną substancji przez wytworzenie grup funkcyjnych, które są niezbędna do procesu sprzęgania.  

Metabolity powstałe podczas REAKCJI DRUGIEJ FAZY są na ogół bardziej polarne niż substancje macierzyste, a tym samym są łatwiej wydalane z organizmu. Każda substancja ulega w organizmie różnym przemianom, w wyniku których tworzy się kilka a nawet kilkanaście metabolitów.

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014

Strona 2 z 9

Biotransformacja ksenobiotyków zachodzi przy udziale enzymów, zlokalizowanych w:  Wątrobie  Nerkach  Płucach  Jelicie cienkim  Łożysku  Jądrach  Jajnikach  Skórze  Siatkówce oka  Osoczu krwi Tylko niewielka liczba substancji nie ulega biotransformacji. Należą do nich związki silnie polarne, jak:  Kwas ftalowy, szczawiowy, sulfonowy  Czwartorzędowe zasady aminowe  Eter etylowy  Cyklopropan  Krótko-łańcuchowe alkany  Polichlorowane bifenyle, które w stanie niezmienionym akumulują się w tkance tłuszczowej Najważniejsze reakcje biotransformacji:  Hydroksylacja węglowodorów  Epoksydacja  Dealkilacja  Oksydatywna deaminacja  N-oksydacja  N-hydroksylacja  S-oksydacja  Desulfuracja  Dehalogenacja  Redukcja związków nitrowych i azotowych  Utlenianie  Redukcja  Utlenianie alkoholi  Utlenianie aldehydów  Hydroliza  Reakcje sprzęgania  Metyzacja  Acetylacja  Tworzenie tiocyjanianów - OH    

Wprowadzenie do cząsteczki związku chemicznego jednej lub więcej grup hydroksylowych (-OH) HYDROKSYLOWANIE → Proces otrzymywania epoksydów zwanych poprawniej epitlenkami → EPOKSYDACJA Usuwanie siarki ze związku DESULFURACJA → Eliminacja jednego lub większej liczy atomów z grupy halogenów (fluor, chlor, brom, jod) z cząsteczki związku chemicznego

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014

Strona 3 z 9

Na przemiany substancji obcych w organizmie wpływają czynniki:  Genetyczne  Fizjologiczne  Środowiskowe

Badania toksykologiczne, prowadzone z użyciem różnych typów organizmów żywych, ogólnie dotyczą oceny szkodliwego działania pojedynczych substancji. Postawmy pytanie: W jaki sposób należy ocenić i interpretować efekty spowodowane skojarzonym działaniem dwu lub więcej ksenobiotyków – substancji toksycznych? We współczesnym świecie, we wszystkich rodzajach zagrożenia toksykologicznego dominuje kompleksowy charakter narażenia. Nieograniczone liczby możliwych kombinacji, przy równocześnie skrajnych poziomach narażenia sprzyja występowaniu zjawiska INTERAKCJI. Interakcja – terminem tym określa się warunki, w których narażenie na działanie dwóch lub więcej ksenobiotyków daje wyniki jakościowo lub ilościowo różne od przewidywanych, a wynikających z sumowania efektów wywoływanych przesz poszczególne składniki.

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014

Strona 4 z 9

1. Działanie addytywne – jest to najprostsza sytuacja, w której efekty wywoływane działaniem łącznym są równe sumie działań poszczególnych składników. Nie reprezentuje ona jednak zjawiska interakcji. „efekt A” + „efekt B” = „efekty (A + B)” 2. Synergizm – jednokierunkowe działanie dwóch związków prowadzące do wystąpienia większych efektów niż oczekiwane, a wynikające z prostego sumowania działań poszczególnych składników. „efekty (A + B) > „efekt A” + „efekt B” Liczbowo: 2+ 3 = 7 3. Potencjacja – o potencjacji mówimy wówczas, gdy działanie dwóch związków A i B powoduje efekty większe od spodziewanych. Zjawisko potencjacji występuje wówczas, gdy substancja nie wywołująca efektów toksycznych nasila działanie substancji toksycznej. „efekty (A + B)” > „efekt A” + „efekt B” Liczbowo: 0 + 3 = 10 Zależnie od tkanki docelowej znane jest oddziaływanie ksenobiotyków:  Hepatotoksyczne  Neurotoksyczne  Kardiotoksyczne  Ototoksyczne  Embriotoksyczne  Teratogenne  Genototoksyczne-mutagenne  Rakotwórcze  Immunotoksyczne 4. Antagonizm – działanie prowadzące do osłabienia lub zniesienia efektów „efekty (A + B)” < „efekt A” + „efekt B” Liczbowo: 2 + 3 = 4; 4 + 0 = 1; 4 + (-4) = 0

W toksykologii, w zależności od sposobu wzajemnego oddziaływania ksenobiotyków, wyróżnia się kilka rodzajów antagonizmu:  Funkcjonalny  Chemiczny  Dyspozycyjny  Receptorowy o Konkurencyjny o Niekonkurencyjny

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014

Strona 5 z 9

Antagonizm funkcjonalny – dwa związki działają przeciwstawnie na tę samą czynność np. barbiturany i noradrenalina Antagonizm chemiczny – dwa związki reagują ze sobą tworząc produkt nietoksyczny Antagonizm receptorowy – występuje wówczas, gdy dwa związki działają na ten sam receptor i wzajemnie się wypierają z połączeń. Antagonizm dyspozycyjny – wzajemna modyfikacja procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania.  Ograniczenia stężenia trucizny w miejscach biotransformacji  Skraca bezpośredni kontakt  Wchłanianie – węgiel aktywny adsorbuje trucizny i ogranicza ich toksyczność  Dystrybucja – przemieszczanie się trucizny z przewodu pokarmowego do krwi Mechanizmy toksycznego działania trucizn  Związki chemiczne powodujące zaburzenia równowagi biochemicznej oraz funkcji fizjologicznych organizmu wywierają działanie toksyczne.  Mogą one oddziaływać na cały ustrój (ogólnotoksyczne) lub wybiórczo tylko na jeden lub więcej narządów ważnych do przeżycia. LOSY KSENOBIOTYKÓW W ORGANIŹMIE I SKUTKI ICH DZIAŁANIA Ksenobiotyk Metabolit Wy dzi ela nie

Sprzężenie z glutationem Kowalencyjne wiązania z ważną dla komórki makrocząsteczką Uszkodzenie komórki

Mutacje

Śmierć komórki Wytworzenie przeciwciał

Niekontrolowany wzrost i mnożenie komórki

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014

Strona 6 z 9

Wymienione możliwe uszkodzenia narządowe są końcowym skutkiem wpływu ksenobiotyków na żywy organizm. Poprzedzają go oddziaływania na poziomie molekularnym i komórkowym o podstawach fizycznych, chemicznych i biochemicznych. Istotne jest powstawanie w tych procesach wiązań chemicznych. Od ich trwałości zależna jest możliwość i stopień odwracalności powstających zaburzeń – zatruć. Te właśnie oddziaływania są istotą mechanizmów toksyczności. Ich następstwem jest postępujące upośledzenie funkcji tkanek i narządów, rozwój zaburzeń morfologicznych, a w końcowym przypadku śmierć organizmu. Rozwój tego działania w czasie oraz jego końcowe nasilenie są zależne od rodzaju tkanki, jej wrażliwości na działający czynnik toksyczny oraz warunków narażenia. Dawka/stężenie, czas działania, droga wniknięcia Z tych względów przebieg zatrucia można przedstawić następująco: 1. Wniknięcie i wchłonięcie trucizny 2. Osiągnięcie w czasie stężenia przekraczającego siły obronne organizmu 3. Interakcja z komórkami narządu lub tkanki docelowej 4. upośledzenie funkcji, zniszczenie ustroju Trucizny stwarzają dwa rodzaje zagrożeń:  Zatrucia ostre – o bezpośrednim gwałtownym przebiegu  Zatrucia przewlekłe – wydłużone w czasie, rozwija się na skutek kumulacji trucizny w organizmie, lub też w wyniku nagromadzenia się niewielkich uszkodzeń morfologicznych lub biochemicznych obrębie narządów. Z punktu widzenia całej populacji ludzkiej najgroźniejsze są zatrucia przewlekłe, powodujące odległe skutki. Odległe skutki działania toksycznego – definiuje się obecnie jako procesy patologiczne, rozwijające się w organizmie po dłuższym lub krótszym okresie utajenia (latencji) przy jednorazowym lub wielokrotnym narażenie na działanie substancji biologicznie aktywnej. Najważniejsze odległe działania związków chemicznych to:  Działanie mutagenne i związanie z nim działanie rakotwórcze  Działanie embriotoksyczne i teratogenne, w tym także wpływ na reprodukcje  Indywidualne zróżnicowanie odpowiedzi organizmu na działanie trucizn uwarunkowane determinacją genetyczną (genotypowo). Mutagenne działanie trucizn Obserwowany zakres zmian materiału genetycznego pod wpływem działania chemicznego obejmuje mutacje:  Genowe  Chromosomowe

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014

Strona 7 z 9

 Genomu Mają one charakter mutacji indukowanych, w odróżnieniu od naturalnych mutacji spontanicznych. Rakotwórcze działanie trucizn Proces indukcji chemicznej rozwoju nowotworów ma nazwę kancerogenezy chemicznej, a związki o udowodnionym lub potencjalnym działaniu rakotwórczym nazywane są kancerogenami. Znane substancje o udowodnionym działaniu rakotwórczym należą do następujących grup chemicznych:  Związki nieorganiczne: sole arsenu, chromu, niklu  Związki organiczne: benzen, 2-naftyloamina, chlorek winylu, WWAwielopierścieniowe węglowodory aromatyczne  Substancje złożone: sadze, smoła, oleje mineralne  Substancje naturalne: aflatoksyny, mitomycyna C, safrole, estry forbolu, nitrozoaminy

Wydalenie substancji z organizmu Najważniejsze drogi wydalania:  Drogi oddechowe z powietrzem wydychanym  Z potem i śliną  Układ moczowy z moczem  Przewód pokarmowy z kałem Wydalenie z powietrzem wydychanym  Ma istotne znacznie w przypadku substancji lotnych  Zależy od współczynnika podziału w układzie powietrze – woda  Substancje o niskim współczynniku wydalane są w małych ilościach  Substancje o wysokim współczynniku wydalane są w znacznych ilościach (nitrobenzen) Wydalanie z moczem  Substancje obce wydalane są tą droga głównie w postaci metabolitów, a tylko nieliczne w niezmienionej postaci np. kwas ftalowy  Proces wydalanie składa się z 3 procesów cząstkowych o Czynnego transporty kanalikowego o Biernej dyfuzji kanalikowej o Sączenia kłębuszkowego Nowy wykład Mechanizmy toksycznego działania mogą mieć charakter:  Ostry  Przewlekły  Odległy Mechanizmy toksycznego działania dzielimy na:  Działanie fizyczne  Działanie chemiczne Związki chemiczne powodują zaburzenia:  Równowagi biochemicznej

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014 

Strona 8 z 9

Funkcji fizjologicznych organizmu

Mogą one oddziaływać:  Na cały ustrój (ogólnotoksyczne)  Lub wybiórczo tylko na jeden lub więcej narządó ważnych do przeżycia Wymienione możliwe uszkodzenia narządowe są końcowym skutkiem wpływu ksenobiotyków na żywy organizm. Poprzedzają go oddziaływania na poziomie molekularnym i komórkowym o podstawach fizycznych, chemicznych i biochemicznych. Istotne jest powstawanie w tych procesach wiązań chemicznych. Od ich trwałości zależna jest możliwość i stopień odwracalności powstających zaburzeń – zatruć. Następstwa toksyczności:  Postępujące upośledzenie funkcji tkanek i narządów, rozwój zaburzeń morfologicznych, a w końcowym przypadku śmierć organizmu.  Rozwój tego działania w czasie oraz jego końcowe nasilenie są zależne od rodzaju tkanki, jej wrażliwości na działający czynnik toksyczny oraz warunków narażenia.  Dawka/stężenie, czas działania, droga wniknięcia Trucizny stwarzają dwa rodzaje zagrożeń:  Zatrucia ostre – o bezpośrednim gwałtownym przebiegu  Zatrucia przewlekłe – wydłużone w czasie, rozwija się na skutek kumulacji trucizny w organizmie, lub też w wyniku nagromadzenia się niewielkich uszkodzeń morfologicznych lub biochemicznych obrębie narządów. Działanie fizyczne O efektach wywołanych działaniem fizycznym mówimy wówczas, kiedy substancja działa tylko poprzez swoją fizyczną obecność w określonym obszarze ustroju, nie wchodząc w żadne chemiczne reakcje ze składnikami organizmu. Gromadzą się w tkance nerwowej, zwłaszcza w mózgu, powodują na jakiś czas przerwanie ważnych życiowo funkcji neuronu co objawią się jako efekt narkotyczny. Zdolność działania w sposób fizyczny mają:  Substancje organiczne  Nieelektrolity Są one zwykle dobrze rozpuszczalne w tłuszczach i łatwo przenikają barierę krew/mózg. Mechanizmy działania chemicznego O działaniu chemicznym mówimy wtedy, kiedy efekt toksyczny jest uwarunkowany zajściem reakcji chemicznej między trucizną, a określonym układem biologicznym ustroju. Mechanizmy działania chemicznego:

Ekotoksykologia wykład 26.03.2014 1. 2. 3. 4. 5.

Strona 9 z 9

Niedotlenienie tkanek lub nieprawidłowe wykorzystanie energii spalania Inhibitory reakcji enzymatycznych Wpływ trucizn na przewodzenie bodźców w układzie nerwowym Aktywne metabolity Działanie toksyczne wolnych rodników

I.

Niedotlenienie tkanek lub nieprawidłowe wykorzystanie energii spalania

I.  

Deficyt tlenu w powietrzu oddechowym: Zmniejszony dopływ tlenu do tkani albo niemożność jego prawidłowego wykorzystania w procesach oddychania upośledza, a w skrajnych przypadkach przerywa podstawowe procesy życiowe Tkanki o wyjątkowo intensywnej przemianie energetycznej (mózg, serce) są najbardziej narażone na skutki niedotlenienia

Dostarczenie odpowiednich ilości tlenu do tkanek jest uwarunkowane osiągnięciem odpowiedniego ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej Ciśnienie parcjalne – ciśnienie cząsteczkowe jednego z gazów w mieszaninie gazów doskonałych, no. Tlenu we krwi tętniczej Przy normalnym składzie powietrza oddechowego (21% tlenu) i normalnym ciśnieniu atmosferycznym (760 mm Hg), ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej osiąga ok. 100 mm Hg....