Enfermedades ligadas al sexo - Resumen PDF

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Monografia de Genética humana sobre: ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO. Incluye: Herencia ligada al cromosoma Y, Enfermedades, Infertilidad masculina, Hermafriditismo verdadero, Sindrome de Swyer, Displasia Campomélica, Herencia ligada al cromosoma X, Enfermedades: Hemofilia, A, B, Distrofia muscular, ...

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GENÉTICA HUMANA

ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO

1. INTRODUCIÓN En este tema analizaremos ciertas enfermedades las cuáles tienen una herencia ligada al sexo, para lo cual es importante conocer primero sobre la herencia ligada al sexo tanto de cromosomas X como de cromosomas Y. El cromosoma X es un cromosoma grande, que contiene alrededor del 5% del DNA genómico nuclear, casi 1100 genes se han localizado en el cromosoma X. Se dice que las enfermedades causadas por genes de este cromosoma están ligadas al cromosoma X. A diferencia del cromosoma X, el cromosoma Y es bastante pequeño (60 Mb) y sólo contiene unas decenas de genes. El siguiente grupo de enfermedades está situada en el genoma mitocondrial, que sólo se hereda de la madre. Así, las enfermedades mitocondriales siguen un patrón de herencia especial en las familias. Por último hablaremos sobre dos procesos importantes relacionados con las enfermedades ligadas al sexo y su herencia. La anticipación, que hace referencia a la edad más temprana de algunas enfermedades genéticas en las generaciones más recientes. La impronta génica o imprinting, que alude al echo de que algunos genes sólo se expresan en los cromosomas transmitidos por vía paterna y otros sólo en los transmitidos vía materna. 2. GENERALIDADES La herencia influenciada por el sexo habla sobre las características determinadas por genes recesivos que pueden causar anomalías y enfermedades que se pueden transmitir de padres a hijos. La ''Dominancia influenciada por el sexo'', la dominancia de un gen varía de acuerdo con el sexo del portador. Un ejemplo es la Calvicie (Calvicie es una forma de alopecia caracterizada por una

gradual y

progresiva

pérdida

de

cabellos debido

a

los

factores hereditarios. La herencia ligada al sexo hace referencia a que hay ciertas enfermedades que únicamente se manifiestan en los hombres y no en las mujeres, las

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mujeres tienen dos cromosomas X, y los hombres XY, el cromosoma homólogo de las mujeres sirve para contrarrestar la enfermedad (el otro x en el que el gen de la enfermedad no está presente) mientras que en los hombres, los dos cromosomas sexuales son distintos y no se pueden contrarrestar. Las enfermedades ligadas al cromosoma x generalmente se presentan en los hombres. Estos solo tienen un cromosoma x, por lo que un solo gen recesivo dice ser X causará la enfermedad. Para que quede más claro, la mujer tiene menos posibilidades de contraer la enfermedad, normalmente la mujer es portadora de la enfermedad, pero no la padece. 3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y CARACTERISTICAS GENERALES: Hay 23 pares de cromosomas en el cuerpo humano que incluyan 22 pares de cromosomas de un autosoma que sean comunes a los hombres y a las mujeres y un par de cromosomas de sexo que determinen el género de un individuo (el Cromosoma X y el cromosoma de Y). En un hombre, un X y un cromosoma de Y son presente, dando una configuración XY y en una mujer hay dos X y ningunos cromosomas de Y, dando una configuración XX. COMPOCISION DEL CROMOSOMA Y: El cromosoma Y humano es pequeño (su longitud es el 2,15% del largo total del conjunto haploide de cromosomas), y tiene aproximadamente el 1% del ADN de una célula diploide humana, es decir entre 50 y 60 Mb de ADN. No es fácil definir un tamaño estándar para el cromosoma Y puesto que la región heterocromatica Yqh es variable en las poblaciones humanas, y por eso las cifras precedentes son promedios. En la parte eucromatica del cromosma Y se han definido por los menos 78 genes y seudogenes , con 156 trascriptos en total, algunos de los cuales son de gran importancia, empezando por el gen SRY o conmutador del sexo;

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además están los genes ZFY (”dedos de zinc, Y”), el de la proteína ribosómica RPS4, el de TSPY (proteína especifica del testículo, Y), el de la amelogenina (AMGY), el del antígeno de histocompaibilidad (H Y), el relacionado con el síndrome de Kallmann (KALIC-1Y) y región del factor de la azoospermia (AZF). Los primeros estudios realizados sobre el cromosoma Y no le asignaban ningún gen, creyéndose que su única función era la determinación del sexo, de modo que daba lugar a la transformación de las gónadas del embrión hacia testículo en vez de hacia ovario. Ha sido a partir de los años 70 cuando se empezó a establecer la presencia de diferentes factores génicos. El cromosoma Y humano está compuesto de dos brazos y un centrómero. El brazo largo se denomina Yq y el corto Yp. Empleando una técnica denominada mapeo de deleciones se ha dividido en siete intervalos de deleción, que posteriormente se subdividieron en subintervalos designados con letras correlativas del alfabeto: A, B, C. En el brazo corto se sitúan los intervalos del 1 al 4, y en el largo del 5 al 7 GENES DEL CROMOSOMA Y: Los Genes presentan en el cromosoma de Y que corresponden a un gen similar en el Cromosoma X incluyen: 

AMELY/AMELX (amelogenin)



RPS4Y1/RPS4Y2/RPS4X (proteína ribosomal S4) Los Genes que son exclusivos al cromosoma de Y incluyen:



AZF1 (factor de la azoospermia 1)



BPY2 (proteína básica en el cromosoma de Y)



DAZ1 (suprimido en la azoospermia 1)



DAZ2 (suprimido en la azoospermia 2)



PRKY (cinasa de proteína Y-Conectada)



RBMY1A1 (Proteína Obligatoria del Adorno del ARN, Y- Conectada, familia 1, pieza A1)



SRY (sexo-que determina la región Y)

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

TSPY (proteína testículo-específica, Y-Conectada)



USP9Y (peptidasa específica 9 del ubiquitin, Y-Conectada)



UTY (el contener ubicuo transcrito de la repetición del tetratricopeptide, gen de TPR en Y-Conectado)



ZFY (proteína del dedo del cinc, Y-Conectada)

ENFERMEDADES: HIPERTRICOSIS AURICULAR: Es un tipo de herencia holándrica, lo que quiere decir que está determinada por genes que van en el segmento diferencial del cromosoma Y, motivo por el cual pasa solo de padres a hijos. En particular la Hipertricosis auricular se caracteriza por la presencia de pelos en el pabellón auricular. Y es de expresividad variable. Predomina en varones ancianos y sugiere una herencia autosómica dominante. Se ha descrito en pacientes con VIH, síndromes XYY, niños de madres diabéticas, y pacientes diabéticos. Una variante es la hipertricosis singularis adquirida, que se caracteriza por el crecimiento de pelo en un solo pabellón auricular. 

TRATAMIENTO Afeitado Cremas depilatorias para quitar el pelo. El pelo volverá a crecer, pero estas medidas pueden proporcionar un alivio temporal.

INFERTILIDAD MASCULINA: La infertilidad masculina es la incapacidad del hombre para fertilizar los óvulos. La infertilidad masculina puede estar condicionada por trastornos hormonales o endocrinológicos; enfermedades infecciosas o condiciones inflamatorias; trastornos inmunológicos; factores ambientales y de estilo de vida; o enfermedades genéticas asociadas con anomalías del esperma. La OMS considera que existe infertilidad masculina cuando la concentración de espermatozoides en el semen es inferior a 20 millones por mililitro cúbico,

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cuando menos del 50% de espermatozoides no tienen movilidad progresiva o cuando el porcentaje de espermatozoides con morfología normal es inferior al 15%. 

CAUSAS GENETICAS: Un 0.5% de los varones infértiles presentan deleciones de Yq (Tiepolo and Zufardi, 1976). En base a estos resultados se propuso la existencia de un factor de azoospermia en Yq (AZF; AZoospermia Factor; OMIM 415000). A través de técnicas de análisis molecular basadas en PCR fue posible subdividir al cromosoma Y en las regiones AZFa, AZFb y AZFc atendiendo a la región del cromosoma Y que se microdeleciona en estos pacientes. Más recientemente ha sido posible aislar una familia de genes (DAZ; Deleted in Azoospermia) localizados en la región AZFc . Es posible detectar la presencia de microdeleciones de Yq a través de PCR con óligos específicos del gen DAZ, o de otros genes o regiones .Las microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y afectan aproximadamente a un 10% de los pacientes azoospérmicos. Si se consideran pacientes seleccionados, las microdeleciones de Yq afectan a un 15% de los pacientes con oligozoospermia idiopática severa y a un 20% de los pacientes con azoospermia no obstructiva. La mayoría de microdeleciones tienen lugar en AZFc y afectan al gen DAZ, siendo éste el principal candidato a explicar la azoospermia de estos pacientes. De todas formas en la región región AZFc existen genes adicionales (PRY, BPY2, DAZ1, DAZ2, CDY1, BPY2, DAZ3, DAZ4) y no se conoce en detalle su posible contribución fenotípica. Tampoco se conoce en detalle la contribución fenotípica de los distintos genes ubicados en las regiones AZFa y AZFb.



SINTOMAS:

-

Problemas para lograr una erección. Lívido en los niveles más bajos. - Aumento de grasa en la zona abdominal y del peso en general - Caída regular de cabello - Piel reseca. Aparecen arrugas prematuramente - Exceso de sudor y sofocos

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

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INCIDENCIA: La esterilidad es un problema que en la actualidad afecta, según algunos estudios poblacionales, a un 15% de las parejas. Al analizar las causas que dan origen a la misma, se ha diagnosticado un factor masculino hasta en el 50% de los casos, de ellos un 10% tendrán defectos severos en la producción de espermatozoides. En consecuencia, casi un 1% de los hombres en

edad

fértil

tendría

alteraciones graves en

el

seminograma. A pesar de la alta frecuencia de esta patología, poco se sabe acerca de los posibles factores genéticos que puedan ocasionarla, salvo en casos asociados a deleciones del cromosoma. 

DIAGNOSTICO: Existen varias pruebas que se utilizan para comprobar en qué estado se encuentra la fertilidad del hombre. Siempre que no exista un problema anatómico previo o dificultades para realizar el coito, se analiza el eyaculado, para comprobar el estado de los espermatozoides y poder realizar el diagnóstico de infertilidad masculina. Para poder diagnosticar alteraciones en la fertilidad del hombre se comprueban unos parámetros principales de las características de los espermatozoides.



SEMINOGRAMA: Es la prueba principal, se realiza analizando el semen eyaculado y los parámetros espermáticos básicos que se analizan son: Movilidad Cantidad o concentración Morfología Vitalidad Fragmentación del ADN Se puede producir esterilidad masculina porque en los espermatozoides existe un alto grado de fragmentación del ADN, lo cual puede producir problemas para que la fecundación se realice de forma correcta, y también puede causar fallos tempranos en el desarrollo del embrión.



TRATAMIENTO:

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Los pacientes oligospérmicos severos con microdeleción del cromosoma Y son estériles, pero actualmente a través de la técnica de ICSI (inyección intracitoplastmática de esperma) es posible que tengan descendencia. Incluso en muchos de los pacientes azoespérmicos con microdeleción de Yq es posible recuperar espermatozoides a partir de una biopsia testicular (TESE; Testicular Sperm Extraction) con los que proceder a ICSI. Pero parece no existir una relación fenotipo-genotipo clara en este tipo de pacientes (Foresta et al., 2001). Por ejemplo, que un mismo tipo de microdeleción puede comportar una ausencia total de espermatozoides en un paciente mientras que tan solo una oligospermia severa en otro. Por lo tanto el posible valor pronóstico de las distintas microdeleciones (AZFa, AZFb y AZFc) es relativamente bajo. Únicamente la deleción completa y simultánea de las tres regiones (AZFa, AZFb y AZFc) parece comportar un valor pronóstico negativo ya que en todos los casos se asocia a una ausencia total de espermatozoides (Foresta et al., 2001). Todos pacientes con una microdeleción tratados con éxito a través de ICSI transmiten la microdeleción y la infertilidad a su descendencia masculina, pero no a su descendencia femenina. HERMAFRODITISMO VERDADERO El hermafroditismo verdadero (HV) es una forma poco frecuente de ambigüedad genital, caracterizado por la presencia de tejido ovárico y testicular maduro en el mismo individuo 

CAUSAS: Puede ser causada por la división de un óvulo, seguido por la fertilización de cada óvulo haploide y la fusión temprana en el desarrollo de los dos cigotos. Alternativamente,

un

óvulo

puede

ser

fecundado

por

dos

espermatozoides seguido de un rescate trisómico en una o más células hijas. Dos óvulos fecundados por dos espermatozoides ocasionalmente fusionarse para formar una quimera tetragametica. Si un cigoto macho y uno hembra se fusionan, puede dar lugar a un individuo hermafrodita.

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Puede estar asociado con la mutación en el gen SRY. 

ASPECTOS GENERALES: En la especie humana, la gónada primitiva es indiferenciada y a partir de la séptima semana de desarrollo, se inicia la transformación hacia testículo si el embrión posee el gen SRY (ubicado en el cromosoma Y). Por el contrario, si no posee este gen, la gónada comienza a diferenciarse hacia ovario alrededor de la novena semana. En ambos sexos, los genitales externos son idénticos hasta la octava semana de gestación, después de ese tiempo son masculinizados por la testosterona secretada por los testículos o, bien, desarrollan un fenotipo femenino en ausencia de la estimulación androgénica. El hermafroditismo verdadero posee simultáneamente tejido testicular y ovárico, sea en gónadas separadas o en una misma gónada, esta última recibe el nombre de ovotestis. El cariotipo más frecuente de esta afección es 46XX en 70% de los casos, seguido por 46XX/46XY en 20%, el resto está dado por 46XY, 46XXY, 45XO/46XY, 47XXY/46XX. En términos anatómicos, el hermafroditismo se clasifica en: a) alterno o lateral: cuando se encuentra un ovario en un lado y un testículo en el otro; b) bilateral: cuando existen ovotestis de cada lado y c) unilateral: cuando hay un ovotestis en un lado y un ovario o testículo en el otro. La gónada que se observa con más frecuencia en el hermafroditismo verdadero es el ovotestis en 40%, seguida del ovario en 33%. Además presentan: 95% trompa de Falopio adyacente al ovotestis, 10% útero normal, 13% ausencia de útero, 14% ausencia de cuello uterino y 46% hipoplasia uterina. Desde el punto de vista macroscópico, la porción de ovario de una ovotestis tiene una superficie convoluta y consistencia firme, por el contrario, la porción testicular es lisa y de textura blanda. A la histología, el segmento del testículo suele ser displásico, con fibrosis intersticial, túbulos inmaduros y esclerosados, la espermatogénesis es excepcional. El sector de ovario suele estar menos alterado, por lo que pueden encontrarse folículos primordiales bien maduros y a veces es posible la fertilidad.

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El hermafroditismo verdadero tiene origen en más de un mecanismo genético, a continuación explicaremos tres de los mismos. El más comprensible es el de las quimeras o mosaicos cigóticos 46XX/46XY. El término quimera es cuando se origina en dos cigotos que se fusionan espontáneamente y dan un embrión único pero con dos líneas celulares; las células que contienen cromosomas sexuales XX y las que tienen XY. En el mosaicismo las líneas celulares derivan de un mismo cigoto. Otro mecanismo que ocurre en la mayoría de los casos de hermafroditismo verdadero que tienen un cariotipo de 46XX y no poseen el gen SRY es el de trasmisión de un gen mutado (Z, hipotético). Dicho gen Z mutado no ejecuta su función normal, que es reprimir la cascada regulatoria del desarrollo masculino, por lo cual se desarrolla tejido testicular y ovárico en un mismo individuo. El último mecanismo sucede en 10% de los hermafroditas con cariotipo 46XX y es la presencia del gen SRY en el segmento distal del cromosoma X, el cual se inactiva al azar en ciertas células. 

INCIDENCIA: La prevalencia estimada es de aproximadamente 1/20.000 nacimientos.



DIAGNÓSTICO: El diagnóstico de hermafroditismo verdadero es posible sólo si se demuestra la existencia de tejido testicular y ovárico. Para confirmar la presencia de tejido ovárico no es suficiente demostrar la presencia de estroma ovárico, sino que es necesario detectar la existencia de ovocitos. Este hallazgo lo diferencia de la disgenesia gonadal mixta, donde sólo se demuestra el componente estromal ovárico en la gónada acintada. De acuerdo con las características de las gónadas, se han descrito tres grandes categorías de hermafroditas verdaderos: unilateral; bilateral, y latera.



TRATAMIENTO: El tratamiento requiere, en primer lugar, considerar el sexo civil del paciente, lo cual depende de la edad de éste. En el recién nacido y el lactante, el sexo se elegirá en función de la anatomía de los genitales externos y la histología de las gónadas y se podrá conservar la gónada

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correspondiente al sexo elegido. En el paciente de más edad es aconsejable adecuar los genitales externos al sexo civil ya establecido y conservar el ovario en el sexo femenino, puesto que se han descrito casos de fertilidad, y el testículo en el sexo masculino, con la condición de que pueda ser descendido a la bolsa escrotal. A partir de la pubertad, debe considerarse la necesidad de un tratamiento hormonal sustitutivo, en función de la capacidad secretora de las gónadas presentes y del sexo elegido. SINDROME DE SWYER: El concepto de disgenesia gonadal pura o Síndrome de Swyer hace referencia a una variante específica con un defecto en la organogénesis en la cual las pacientes fenotípicamente femeninas, con cariotipo 46XY, presentan ausencia completa de tejido gonadal funcionante. Este tejido está anatómicamente compuesto por unas cintillas gonadales rudimentarias, alargadas, bilaterales y no funcionantes, compuestas por tejido fibroso. El desarrollo de los genitales internos femenino es normal. Las cintillas gonadales bilaterales están siempre presentes en las formas completas, mientras que en las formas parciales pueden presentar distintos grados de virilización, dependiendo de la gravedad en la afectación testicular. Una posible explicación para esta afección son las mutaciones en el gen SRY, que producirían alteraciones en la diferenciación testicular. 

CAUSAS GENETICAS: Ente el 15 y el 20 % de los pacientes con disgenesia gonadal XY e inversión de sexo tienen mutaciones del gen SRY. Este gen, localizado en una zona próxima a la región seudoautosómica del brazo corto del cromosoma Y, está constituido por un solo exón y codifica una proteína de 204 amino- ácidos; en el centro de esta proteína existe una región de 80 aminoácidos, llamada caja-HMG (HMG-box [high movility group]) por las características químicas que tiene la proteína codificada por ésta, por las que se une a regiones específicas del ADN y actúa como factor de transcripción de otros genes aún no totalmente identificados. Al parecer entre ellos se encuentra el gen del factor inhibidor mülleriano y el gen de

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