Hoorcollege Farmacogenetica 18okt PDF

Preview

Summary

Hoorcollege Farmacogenetica 18 oktober Geneesmiddelen effecten daarvan afhankelijk van DNA. Mensen verschillen hoe ze reageren. Gunstige effecten wel of niet. Mutatie  andere enzym  andere eiwit  andere functie CYP2C19  Polymorfismen *1  welke eerste ontdekt zijn (historie)  niet af te leiden ...

Description

Hoorcollege Farmacogenetica

18 oktober

Geneesmiddelen effecten daarvan afhankelijk van DNA. Mensen verschillen hoe ze reageren. Gunstige effecten wel of niet. Mutatie  andere enzym  andere eiwit  andere functie CYP2C19  Polymorfismen *1  welke eerste ontdekt zijn (historie)  niet af te leiden of mutatie in intron of exon aanwezig is. Geen activiteit of heel weinig  poor metabolizer Normaal metaboliseert  extensive metabolizer Intermediate  een ‘halve’ enzymactiviteit  van 1 van de ouders goede en andere niet. Route geneesmiddel Darmen opgenomen  bloed  (lever ) nier  urine Darmen opgenomen  bloed  orgaan  aangrijpingspunt (receptoren) Farmacogenetische  metaboliserende enzymen  transporters Farmacodynamische  Aangrijpingspunten Farmacogenetica: enkele toepassingen Ze weten het genotype niet Geneesmiddelen voor ernstige aandoeningen Azathioprine 6-mercatopurine TPMT: tot inactieve metaboliet omzetten van 6-mercatopurine Bij slecht functionerend TPMT  veel 6-mercatopurine  beenmergsuppresie TPMT POLYMORFISMEN *1/ *1  geen beenmergsuppresie *1/ *3A  kans op beenmergsupressie  lager doseren of vermijden *3A/ *3A  zeker beenmergsupressie vermijden Vooraf genotyperen voor het geven van medicijn en dosering!!! Toxische psychofarmaca Aantal groepen die worden toegepast in de psychologie - Lithium - TCA - Antipsychotica CYP2D6 al meer dan 80 mutaties vastgelegd  maar niet alle enzymen leiden tot inactief of minder werkend enzym

CYP2D6 (blz. 15) *1 *4 *5 *10 *2xN  ultrarapid metabolizer  sterk kunnen afbreken TCA Geven veel bijwerkingen Ortostatische hypotensie: als je snel opstaat krijg je een lagere bloeddruk Smalle therapeutische breedte: concentratie waarbij je effect ziet en waarbij je in het toxische gebied komt, is smal Middelen met grote therapeutische breedte  maak je je minder zorgen over de farmacokinetiek Verzadigingskinetiek  eerst snel omhoog en vervolgens horizontaal CYP2D6 Een kwart van alle geneesmiddelen speelt CYP2D6 een rol van de afbraak Orale anticoagulantia (cumarines) Hele smalle therapeutische breedte Bloedingen voorkomen Als ze bloeding krijgen is stolling slechter Afgebroken door CYP2C9 Aangrijpingspunt Vit K-epoxide reductase) 4 stollingsfactoren worden gecarboxyleerd (komen carboxylgroepen hieraan) Carboxylgroep is nodig voor stolling Niet carboxylering  stolling slechter  bloeden CYP2C9 Mutaties functioneel  functie eiwit beïnvloeden *3 *3  lage dosering nodig om effect te bereiken om in therapeutische breedte te zitten VKORC1 Minder dosering nodig als je mutatie hebt Mensen met mutaties  meer uitschieters  meer bloedingen Dosering aanpassen of nietsdoen door de mutaties? Bij lage dosering  stel je zit te laag  geen effectiviteit Patienten die een coumarine moesten krijgen werden gerandomiseerd en genotype bepaald Klinisch algorie  factoren als gewicht, leeftijd, geslacht Wat is de meerwaarde van genotyperen? Wat betekent dit voor de praktijk? Genotypen gebruiken voor de dosering Genotypering Door valideren op de enzymen die je wil door het apparaat EUpact Blz. 31

Heeft het genotype meerwaarde? Door de gele studie kon dit vergeleken worden. Bij de middelste studie kon dit niet. De engelsen vonden een significant verschil  maar dan weet je niet of dit komt door de genotypering Genotypering gaf geen meerwaarde bij de Amerikaanse en Nederlandse studie. Genotyperen en daarna doseren helpt dit niet. Hogere dosering  bijwerking bloeding...