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Voici le cours des antibiotiques etudié en 3éme année de pharmacie...

Description

LES ANTIBIOTIQUES

Introduction Il s’agit des médicaments des infections qui sont responsables des divers germes microbiens, ce sont des médicaments très utilisés et de première importance, on va exclure les antiparasites et les antivirus, on va classer ces médicament dans un 1èr temps selon leur mode d’action principales 1) Les antibiotiques inhibant la biosynthèse de la paroi Les pénicillines, céphalosporines, monobactames, thiénamycine, les inhibiteurs des bétalactamase et la fosfomycine 2 Les antibiotiques dont l’action se situe principalement ay niveau de la synthèse protéique

Les phénicolés, aminoside, macrolide et les tétracyclique 3 Les ATB inhibant la synthèse et la réplication de l’ADN Quinolones

Généralités sur la structure Béta-lactame – Les ATB à structure β lactame présentent en commun un cycle tétragonale appelé AZETIDINE-2ONE – L’intégralité de ce noyau est indispensable à l’activité anti-microbienne, – Le noyau peut être associé soit : Thiazolidine Qui est un hétérocyle à cinq sommets

O

NH

Dihydrothiazine Hétérocyle à six sommets

S O

N

O

S tr u c tu r e d e b a s e d u P E N IC IL L IN E ( P e n a m e s )

N

S tr u c tu r e d e b a s e d e la C E P H A L O S P O R IN E – Soit il est isolé pour donner ce qu’on l’appelle les Monobactame : H O R

C

R3

NH

R2

N O

SO3 H

S tr u c tu r e g é n e r a le d e s M O N O BAC TAM ES

LES ANTIBIOTIQUES

Les pénicillines

H

H

O

S R

C

NH

CH3  Structure C h a i n e l a t é r a l e Chaîne latérale + 6APA CH3 L’activité antimicrobienne nécessite : N – La présence de trois centres de chiralités O COOH H (C2=S ; C5=R ; C6=R) – La présence d’une fonction carboxylique en 2 A c 6 -a m in o p e n ic illa m iq u e 6 A substituant PA -Les pénicillines se différencient donc entre elles par la nature du R qui luimême détermine la classification des pénicillines La modification des R ne modifient pas l’action

 Classification des pénicillines H

O : GROUPE 1 (G)

H S

CH2 C deux NH molécules naturelles et des dérivés hémisynthétiques Le groupe 1 renferme CH 3

– Si R=C6H5-CH2 (benzyle) : Pénicilline G Instable, injectable

H O

N

CH2

O H

H

CH3 C NH O C O

-

S CH3 R+

CH3

N O

COOH

H

– Si R=C6H5-O-CH2 (phénoxyméthyle) Pénicilline V Voie orale

H O

H S

O

Stable (Oxygène lui qui donne cette stabilité en milieu gastrique) ( en bleu = direction d’attraction )

CH2 C

NH

CH3 CH3

N O H

COOH

La pénicilline G est utilisée sous deux formes : S/f de sel de Sodium ou de Potassium : Elle présente une élimination rapide (urinaire), nécessite l’usage d’injection IV lente, de perfusion continu, ou d’injection IM, doit être répétée toute les 2h, ou toutes les 2 ou 3h Les sels de divers amine : (Augmente le poids moléculaire) Qui permettent d’éviter les inconvénients, et limiter les nombres d’injections journalières

Forme générale des sels de la pénicilline G :

LES ANTIBIOTIQUES

Elimination R+ Rapide K+ Na+ DemiRetard

H2 N

O

CH2 CH2 HN

+

C2 H 5

D.C.I BENZYLPENICILLINE POTASSIQUE BENZYLIPENICILLINE SODIQUE PENICILLINE PROCAÏNE

ND PENICILLINE G SPECILLINE

BENETHAMINE PENICILLINE

BICLINOCILLIN E

BENZATHINE PENICILLINE

EXTENCILLINE

BIPENICILLINE

C2 H5 +

CH2 CH2 NH2 CH2

RETARD

+

CH2 NH2

– – – – –

+

CH2 CH2 NH2 CH2

La pénicilline G est caractérisée par sa faible toxicité, son faible coup, et l’efficacité sur les germes qui lui sont sensibles Limitée à l’usage injectable à cause de son instabilité en milieux gastrique (acide) La pénicilline G est aussi caractérisée par l’étroitesse de son spectre anti-bactérien¸et sa diffusion médiocre dans le liquide céphalorachidien La pénicilline G présente une stabilité (zone) comprise entre PH = 6-7 L’activité ATB diminue rapidement dès que PH ≤ 5.5, ou PH ≥ 8 d’où l’intérêt des formes tamponés

–

Concernant la pénicilline V, c’est l’introduction d’un atome d’oxygène voisin du noyau benzènique qui donne à la chaîne latérale un caractère attracteur, contrairement à la penicilline G, il assure une meilleure stabilité en milieu acide – La pénicilline V peut être utilisé S/f acide, des sels potassiques ou bien S/f de sel de benzathine

H+ K+ +

+

CH2 NH2 CH2 CH2 NH2

CH2

D.C.I PHENOXYMETHYLE PENICILLINE ACIDE PHENOXYMETHYLE PEN POTASSIQUE PHENOXYMETHYLE PENICILLINE DE BENZATHINE

N.D ORACILLINE

OSPEN

LES ANTIBIOTIQUES

Pénicilline hémisynthétique – Ces pénicilline sont conçus pour pallier au problème de l’instabilité dans le milieu gastrique, et par consequent élagrir l’utilisation par la voie orale, elles sont obtenus soit à partir du modèle de la Pen G soit de la Pen V a- A partir du modèle de la Pen V : Obtention de ces molécules est possible grâce à la substitution d’un radical Z aryle ou alkyle H

H

O O CH

C

S

NH

CH3

Z

Z = CH3 => PHENETICILLINE Z = C2H5 => PROPICILLINE Z = C6H5 => PHENBENCILLINE

CH3

N

O

O C

H

-

+

O K

b- A partir du modèle de la Pen G Grâce à la substitution d’un radicale Z à effet attracteur avec des atomes d’halogènes en position para et méta du phényle H O

H S

R

CH

R

C

NH

CH3

Z

CH 3

N

O

O C

H

-

+

O K

Z = N3– ; X = H => AZLOCILLINE Z = CH3-O ; X = Cl => CLOMETOCILLINE

Groupe 2 (M) : Il s’agit toujours des pénicillines à spectre étroit mais capable de résister à l’ouverture du cycle Béta-Lactame par encombrement de la chaîne latérale

1) METICILLINE De plus que peut apporter la méticilline c’est l’empêchement de l’hydrolyse du cycle Beta-Lactame par effet stérique assuré par les groupements méthoxy

O

CH3

H O C

H S

NH

CH3

O CH3

CH3

N

O

O H

C -

+

O Na

LES ANTIBIOTIQUES

2)ISOXAZOLYPENICILLINE Moyennement encombré R1

H

H

O C

R2

C

C

S

NH

CH3

C

N

CH3

N

O

O

O

CH 3

C

H

-

O Na

+

R1

R2

D.C.I

N.D

H Cl

H H

OXACILLINE CLOXACILLINE

Cl Cl

Cl F

DICLOXACILLINE FLUOCLOXACILLINE

BRISTOPEN CLOXYPEN ORBENINE DICLOCIL FLOXAPEN

3)LES PENICILLINES TRÈS ENCOMBRES

H

H

O CH

C

S

NH

CH3

ANCILLINE (antracène) CH3

N

O

O C

H

-

O K

O

C 2 H5

H

+

H

O CH 2

C

S

NH

CH 3 CH3

N

NAFCILLINE

O

O H

C -

O K+

La stabilité des pénicillines du groupe 2, permet leur utilisation par voie orale à l’exception de la METICILLINE qui n’est pas utilisable que par injection IV ou IM

LES ANTIBIOTIQUES

GROUPE 3 (A) : – Contrairement aux pénicillines précédentes, qui sont venues pallier aux problèmes d’instabilité gastrique, les pénicillines de ce groupe sont des molécules hémisynthétiques à spectre élargie ou modifié. On assiste à un déplacement d’activité vers les germes à gram (-) – Les pénicillines de ce groupes sont divisés en 4 sous-groupes :

*Sous-groupe 1 : AMINOBENZYLPENICILLINE (AMPICILLINE) *Sous-groupe 2 : CRBOXYBENZYLPENICILLINE (CARBENCILLINE) *Sous-groupe 3 : UREIDOPENICILLINE (AZLOCILLINE) *Sous-groupe 4 : AMIDINOPENICILLINE (MECILLINAM) 1er Sous-groupe : Aminobenzylpenicilline Caractérisé par la fixation d’un amino benzyle sur la fonction carboxamide de la chaîne latérale de la pénicilline Carboxamide Et cette fixation se fait de trois façons selon la substitution des groupements amino et de phényle – Si le groupement amino est hydrogéné et le phényle n’est pas substitué Dans ce cas la molécule est une AMPICILLINE – Si le groupement amino est substitué soit par formation d’un hétérocycle, dont le carbonyle du carboxamide en fait partie, soit par formation d’une fonction IMINO, soit le groupement reste hydrogéné mais c’est un sel de penicillines organiques Dans tous ces cas le phényle reste non substitué, ils sont appelé PROAMPICILLINE – Le groupement amino reste hydrogéné mais le phényle est substitué, et parfois le phényle est modifié, Ces sont les ANALOGUES DE L’AMPICILLINE

1) AMPICILLINE AMPICILLINE (D.C.I) H H H TOTAPEN (N.D) ; O S ULTRAPEN (N.D) ; C NH C CH3 PENICLIN (N.D) –En plus les 3 carbones asymétriques NH 2 CH 3 N de la pénicilline qui sont indispensable pour l’activité ATB O O C2 = S ; C5 = R ; C6 = R C H –Le grouement amino donne à l’ampicilline un quatrième centre de chiralité + O Na de configuration R, et plus de stabilité (en milieu acide, rendre utilisable par voie orale) par effet inducteur attracteur –L’ampicilline existe sous de formes cristallines « hydratée » et « anhydre » –L’ampicilline est très stable en milieu acide, en solution à PH=1.3, T1/2=10h, parcontre celle de la péni G T1/2=3.5min dans les mêmes conditions –Malgré l’avantage de la stabilité en mileux acide, l’ampicilline présente toujours des

LES ANTIBIOTIQUES

inconvénient telle que : sa médiocre absorption digestive –Ceux-ci conduit à l’hémisynthèse des produits dérivés telle que : PROAMPICILLINE, ANALOGUES DE L’AMPICILLINE

2) PROAMPICILLINE H

O

C

C

D.C.I HETACILLINE H

HN

H S

N

CH3

C

CH3

N

H C

O

O

H 3C

CH3

C

H H

O C

N.D VERSAPEN

-

O K+

METAMPICILLINE MAGNIPEN SUVIPEN

H S

NH

CH 3

N CH3

N NH

O

O C

H

-

+

O Na

H C

H

O C

H

PIVAMPICILLINE

PONDOCIL PROAMPI

BACAMPICILLINE S/f de chlorhydrate

PENGLOBE

S NH

CH 3

NH 2 CH 3

N

O

O C

H

O CH 3 O H3C

H C

O C

C

C

CH 3 H

H

O

CH2

S

NH

CH3

NH2 CH3

N

O

O C

H

O O H5 C2 O

C

O

CH CH3

– Les proampicillines présentent un hydrolyse invivo très rapide en ampicilline telle que :

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HETACILLINE, METAMPICILLINE, par contre les autres molécules telle que : PIVAMPICILLINE et la BACAMPICILLINE on assiste à une absorption orale se traduisant par un passage de 95% d’ampicilline dans le sérum en 15min

3) LES ANALOGUES DE L’AMPICILLINE L’introduction d’un groupement OH en para du phényle de l’ampicilline donne le « Clamoxyl » , ce dernier associé à l’acide CLAVULANIQUE donne « AUGMENTIN »

HO

H

O

C

C

H

D.C.I AMOXICILLINE

H

N.D CLAMOXYL AMODEX HICONCIL

S

NH

CH 3

NH2 CH3

N

O

O C

H

-

O Na

+

AUGMENTIN Association avec ac.clavulanique (+ d’activité)

– L’ampicilline associé aux SULBACTAM => SULFAMICILLINE H

O

C

C

H

O

H

-

-

O S NH

CH3

S

NH2

H3C CH3

N

H3C

O

O

N

C

H

O O

CH 2

O

O C

AMPICILLINE SULBACTAM SULBACT AM – Le clamoxyl présente une importante amélioration de l’absorption digestive

2ème Sous-groupe : Carboxybenzyl-pénicilline (gram + et -)

-

Z O

H

O

C

C

H

H S

NH

CH3 CH3

N

C O

O

O H

C -

O Na+

LES ANTIBIOTIQUES

– Dont le but d’élargir le spectre antibactérien vers les germes insensible aux aminobenzylpénicilline, on a procéder à la substitution du groupement Amino par un groupement Carboxylique et selon le substituant Z sur le carboxyl, on va citer 4 molécules :

1ère Molécule : Z = Na => CARBENICILLINE (D.C.I) ; PYOPEN (N.D) – L’activité de la Carbenicilline a été testé sur le Bacille pyocianique

2ème Molécule : Z = Hétérocycle => CARINDICILLINE (D.C.I) ; GEOPEN (N.D) 3ème Molécule : Z = Na TICARCILLINE (D.C.I) TICARPEN (N.D)

H

O

C

C

H

H S

NH

CH3

S Z O

CH3

N

C -

O

O

O

H

4ème Molécule : Ticarcilline avec l’acide clavulanique => CLAVENTIN (N.D)

C -

O Na+

3ème Sous-groupe : Uréido-pénicilline – L’élargissement du spectre anti-bactérien des aminobenzylpénicilline, est aussi possible en gardant le groupement Amino avec la substitution de l’un de ses deux hydrogènes par un radical Uréide d’où le nom d’uréido-pénicilline – On assiste aussi à une apparition d’un 4ème centre de chiralité avec une configuration absolue R qui donne une meilleure activité microbienne H

O

C

C

H

H S

NH

CH3

S

CH 3

N

NH

O

O C R

O

H

C -

O Na +

LES ANTIBIOTIQUES

R N

D.C.I AZLOCILLINE

N.D SECUROPE

MEZLOCILLINE

BAYPEN

PIPERACILLINE

PIPERILLINE

APALCILLINE

ELUMOTA

O N H N O N SO2 CH3 N O O N CH 3 N

N OH

4ème Sous-groupe : Amidinopénicilline – Sensible au gram (-) – Caractérisés par la substitution d’un groupement AMIDINE dont l’azote du 6APA fait partie de la fonction – Du point de vue physiologique cette modification se traduit par une conversion du spectre antibactérien vers les germes à gram (-) H N

CH

H S

N

CH3 CH3

N

O

O H

C -

O R

R = Na => MECILLINAM (D.C.I)

R=

PIVMECILLINAM (D.C.I) ; SELEXID (N.D)

H2C

O

O

CH3

C

C CH3

CH3 , H C l...