LES Facteurs DE Croissance PDF

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facteurs de croissance, dynamique cellulaire, université des Lille...

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LES FACTEURS DE CROISSANCE No#ons de signalisa#on et de récepteurs Un récepteur est une interface entre un ligand (un signal) et une (ou des ) signalisaAons qui abouAssent aux réponses biologiques. Dans nos cellules on a des récepteurs membranaires qui captent les signaux de l’extérieur On peut avoir des récepteurs solubles. La liaison ligand récepteur est réalisée par des interacAons faibles on n’a pas de liaison covalente, Ces liaisons sont de forte affinité, très spécifiques, réversibles et capacité limitée (nb de récepteurs définis). Si on regarde au niveau membranaire on a plusieurs familles de récepteurs et plus de 100 gènes qui codent pour des récepteurs. Les récepteurs aux protéines G sont des récepteurs qui vont reconnaître la nicoAne, qu’on a aussi dans le cerveau. Les facteurs de croissance Ce sont des molécules qui favorisent ou inhibent la mulAplicaAon des cellules. Plus précisément, ce sont des protéines (polypepAde) nécessaires à la croissance ou à la différenciaAon de certaines cellules. ils ont un effet pléiotrope donc une mulAtude d’effet. Ils ont de mulAtudes d’effets (différenciaAon …) Protéines ou polypepAdes (MM voie de signalisaAon -> les MAPK agissent au corp axonal ? Moyen de ramener la signalisaAon acAve au niveau du corp axonal Les équilibre vont donner différentes choses. Le ligand compte mais aussi la présence d’équilibre des différents récepteurs a la membrane. Coopéra#on trka/CD44 CD44 -> recepteur a l’acide hyaluronique. Il a rien a faire avec lui normalement, mais si il s’associe est diversifie la signalisaAon perme[ant une voie importante notamment pour la migraAon des cellules. CoopéraAon trka/EphA2 ModulaAon qui peuvent moduler la réponse a un recepteur au facteur de croissance -epissage alternaAf -regulaAon post transcripAonelle. -fusion de gènes -regulaAon transcripAonelle … La sorAline dans la vrai vie est une protéine chaperonne qui aide les recepteur a faire l’exocytose et l’endocytose. La famille de EGF Quand on injecte de l’EGF au souriceaux, les souriceaux ouvre les yeux 1 journée avant les souriceaux qui qui en on pas reçu. La taille des incisive aussi été plus grande.

EGFr -> récepteur qui lie l’EGF. 4 récepteur EGFR (EGFR1), ErbB2(EGFR2), ErbB3 (EGFR3), ErbB4 Ils ont une quinzaine de ligand. EGFR2 est un recepteur qui n’a pas de ligand, car il coopère avec le 1 le 3 ou 4. C’est des gros récepteurs. Mais par contre l’EGF c’est un peAt ligand. 53 AA, 6kDA, « pont disulfure, impliquer dans la proliféraAon des cellules …. l’EGF-R quand il n’a pas de ligna le domaine extra cellulaire et assez droit. Un récepteur sans ligand et un « apo-recepteur ». Ça fixaAon entraine un changement de conformaAon, le récepteur ce replis sur lui même. EGFR2 lui est déjà replier sur lui même. Il est quasiment lui pris a signaliser en absence de ligand. Si il rencontre un EGFr pareil il va s’heterodimériser avec. Les EGFr peuvent ce lier a CD44. PDGF Famille de recepteur a tyrolien kinases. Les ligand peuvent aussi s’hétérodimériser. Les ligand sont produit pas des gènes différents. VEGF Facteur qui permet la croissance de nos vaisseaux sanguins. Les ligand ici sont créé par des épiages alternaAfs. Ac#va#on des RTKs Il peuvent être sous forme de dimère inacAf qui sont acAver par la liaison du facteur de croissance. Il y a des HSPG qui sont des sucres , il fixe le NGF et le présente eu récepteur de haute affinité. Le changement de conformaAon a l’extérieur entraine un discret changement de conformaAon a l’intérieur. Ce changement de conformaAon est a l’origine de l’acAvaAon du récepteur. La fixaAon du ligand -> le plus souvent 2 mol de ligand. Le changement de conformaAon de la parAe extra entraine uj changement de conformaAon en intra cellulaire. Les récepteurs vont être capable de s’acAver sur leurs domaine kinase mutuellement. 1) 2) 3) 4) 5) 6)

fixaAon du ligand DimerisaAon ou acAvaAon des dimères Changement de conformaAon en extra cellulaire Changement de conformaAon en intracellulaire PhosphorylaAon sur les résidus tyrosine du domaine kinase (transautophosphorylaAon) PhosphorylaAopn des résidus en dehors du domaine kinase.

La phosphorylaAon perme[ent aux prot adaptatrice de venir iniAer la cascades de signalisaAon. Pour les EGFr c’est une excepAon il n’y a pas de transautophosphorylaAon, il y a un acAvateur et un receveur. Ce[e transautophosphorylaAon n’est pas réciproque.

Le FGFR2 a son domaine kinase phosphoryler a son état basal. De plus il porte déjà une proteine adaptatrice qui est Grb2. On a ainsi un tétramère. Quand le FGF est présenter, est fixer grâce a ces …. On a un changement de confirmaAon du recepteur qui fait que Grb2 va etre amener vers le domaine tyrosine kinase. L’acAvaAon des recepteur a acAvité tyrosine kinase est pleine de surprise. Chaque modèle a sa différence. Une fois acAver on va a l’intérieur de la cellule pour engendrer un msg qui est la cascade de signalisaAon. Le signal ce traduit par un phénotype. Les premier membre de la cascade sont les adaptateur et partenaire, ils sont des moAfs de reconnaissance des tyrosine phosphoryler -> « PTB ». L’autre domaine qui reconnait c’est les domaines SH2. Ces proteines sont mulAfoncAonnelle. Elles possède différents domaine perme[ant de faire des choses différentes. Le domaine SH2 est capable de reconnaitre des tyrosine phosphoryler. La voie des map kinases Ras est une GTPase. Elle phosphoryle des proteines sur des résidus serine et thréonine. Raf est phosphoryler par ras. Raf elle va elle avoir dans ce[e conformaAon un rôle de kinase, elle va phosphoryler une cible qui est mek1. MEK va ensuite phosphoryler ERK, qui va aller chercher ELK qui phosphoryler est un facteur de transcripAon. La voie de la PI-3Kinases/ Akt Akt a des acAon sur l’apoptose, sur le cycle cellulaire, métabolisme des glucides …. On associe AKT a une voie de survie....