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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI MESSINA DIPARTIMENTO DI SCIENZE PEDIATRICHE MEDICHE E CHIRURGICHE U.O. di Genetica ed Immunologia Pediatrica

Ma la ttie le g a te a l c ro m o so m a x

Un carattere X linked è un carattere ereditario il cui gene si trova nel cromosoma X

Malat t ie RECESSI VE legat e al cr omosoma X

Malat t ie DOMI NANTI legat e al cr omosoma X

MALATTI E RECESSI VE LEGATE AL SESSO ( I )  





Sono dovute a geni che mappano sul Ch X. Emizigosi obbligata del maschio Eterocromatizzazione casuale di X nella femmina maschio ( X* Y) esprime la malattia e trasmette il gene alle figlie ( portatrici sane X* X) e non ai figli ( XY) . Femmina ( X* X) portatrici, trasmettono la malattia al 50% dei figli, mentre il 50% delle figlie é portatrice

Malat t ie RECESSI VE legat e al cr omosoma X

MASCHI: normali , emizigoti FEMMINE: omozigoti normali, eterozigoti omozigoti anormali (entrambi cromosomi x portano l’allele mutato).

Trasmissione X- linked: Madre portatrice

Padre sano





XE

XE

X



Femmina portatrice

X

X

X

X



Femmina sana

XE

Y



Maschio affetto

Y

X

Y



Maschio sano

Malat t ie RECESSI VE legat e al cr omosoma X Una madre portatrice sana avrà ad ogni gravidanza una probabilità del 50% di concepire un figlio maschio malato, mentre le figlie femmine sono nel 50% dei casi portatrici sane (eterozigoti) e nel 50% dei casi sane. Non esistono maschi portatori sani e quasi mai femmine malate

I maschi affetti trasmettono la mutazione a tutte le figlie femmine e a nessun figlio

ALBERO GENEALOGICO DI UN CARATTERE RECESSIVO LEGATO ALL’X

Maschio affetto emizigote Femmina eterozigote “portatrice sana ”

Aa

AY

Tra una madre eterozigote Aa

Il matrimonio più comune è

e un padre non affetto AY

AA

AY

tutte le figlie sono non affette la metà sono eterozigoti, come la madre

Aa

aY

50% dei figli maschi è non affetto 50% è emizigote affetto

Manifestazione nelle eterozigoti Fenomeno della LYONI ZZAZI ONE o X inattivazione Femmina eterozigote è un mosaico I nattivazione del gene anormale o normale.

CARATTERE RECESSIVO LEGATO ALL’ X

Non si osserva mai la trasmissione della malattia da maschio a maschio I casi sporadici, cioè isolati, possono originare da nuova mutazione nell’oogenesi E' importante in queste famiglie definire il genotipo delle femmine I:1

I:2

Le eterozigoti obbligate sono:

le figlie di un padre ammalato

I:1

II:1

II:2

II:3

I:1

II:1

le madri con due figli ammalati le donne con un figlio ed un fratello ammalato

I:2

II:2

I:2

II:3

II:1

II:4

II:3

III:1

III:2

Il genotipo delle femmine può essere definito dalle : analisi biochimiche, nei casi in cui è noto il difetto primitivo Esempi: deficit di glucoso-6- fosfato- deidrogenasi, nel favismo

analisi molecolari, quando il gene è stato mappato o clonato Esempi: distrofia muscolare di Duchenne, emofilia,ecc.

analisi citogenetiche Esempio: sito fragile, cioè una regione di fragilità cromosomica, nelle femmine eterozigoti per una forma di ritardo mentale (FRAXA)

Sito fragile sul cromosoma X (frecce rosse )

Malat t ie RECESSI VE legat e al cr omosoma X

Distrofia muscolare di Duchenne/ Becker Emofilia A Sindrome dell’X-fragile Deficit di glucoso- 6- fosfato deidrogenasi Cecità per i colori Albinismo oculare Femminilizzazione testicolare

Distrofia muscolare di Duchenne Frequenza: 1,5/10 000 nati vivi

Distrofia muscolare di Duchenne MALATTIA GENETICA DEGENERATIVA DEI MUSCOLI, CHE COLPISCE SALVO CASI RARISSIMI ESLUSIVAMENTE I MASCHI DISTROFIA MUSCOLARE PSEUDOIPERTROFICA Polpacci ingrossati in quanto il muscolo viene progressivamente distrutto e rimpiazzato da tessuto connettivo e adiposo Già nell'infanzia i muscoli progressivamente si indeboliscono fino alla paralisi totale costringendo il bambino o il ragazzo alla carrozzella e rendendolo dipendente per molti atti della vita quotidiana.

Distrofia muscolare di Duchenne

Il gene contiene le informazioni per la produzione di una proteina chiamata distrofina. Mutazioni:

 sostituzioni nucleotidiche  delezioni assenza totale della proteina Altre mutazioni nello stesso gene, ma che non causano l'assenza totale della distrofina, sono responsabili di una forma molto più benigna di distrofia, la Distrofia Muscolare di Becker (DMB). Nel loro insieme, DMD e DMB vengono anche dette distrofinopatie

Distrofia muscolare di Duchenne

Funzione distrofina: Collega l’actina con complessi proteici della membrana citoplasmatica

Distrofia muscolare di Duchenne SI NTOMATOLOGI A

Primi sintomi: t re anni di vita. Colpit i inizialmente i muscoli profondi delle cosce e delle anche Difficoltà nel camminare I l bambino presenta un'andatura dondolante e tende a camminare sulle punt e, ha difficoltà a rialzarsi da terra, a salt are, a salire le scale e, in generale, camminando si stanca con facilità. Generalment e verso gli 1 1 anni il bambino è costretto a muoversi su una sedia a rotelle.

Distrofia muscolare di Duchenne

CRITERI DIAGNOSTICI SEGNO DI GOWERS Modo particolare con cui il paziente distrofico si alza da terra o dalla posizione seduta: il tronco è flesso verso le cosce e il paziente si alza utilizzando soprattutto la forza delle braccia poste sulle ginocchia. Ricostruzione dell'albero genealogico.

Distrofia muscolare di Duchenne Con il progredire della malattia aumentano la curvatura in avanti della spina dorsale lombare (l'iperlordosi), e, dopo quelli delle gambe, anche i muscoli delle braccia si indeboliscono. Alcuni muscoli sembrano ingrossarsi, in realtà si tratta di una reazione dell'organismo: un tessuto fibroso e poco elastico ha preso il posto del tessuto muscolare.

Distrofia muscolare di Duchenne Tutti i muscoli vengono colpiti dalla distrofia

DANNO PI Ù GRAVE Muscoli respiratori ( diaframma e muscoli intercostali) Cuore

Nella stragrande maggioranza dei casi, le capacità mentali del paziente rimangono inalterate. I n alcuni casi, molto rari, si è osservato un ritardo mentale in pazienti affetti da DMD

Distrofia muscolare di Duchenne

ESAMI DI LABORATORI O CREATIN-CHINASI si tratta di un enzima che normalmente è presente solo nel muscolo, ma che viene liberato nel sangue quando esiste danno muscolare (anche dovuto a cause diverse dalla DMD/DMB)

Distrofia muscolare di Duchenne Due accertamenti più precisi BI OPSI A MUSCOLARE DI AGNOSI MOLECOLARE Quest'ultima premette di stabilire con esattezza se esistano anomalie a carico del gene per la distrofina, partendo da un semplice prelievo di sangue.

Distrofia muscolare di Duchenne Campioni biologici su cui è possibile eseguire il test:    

Prelievo ematico in EDTA 2 ml Liquido Amniotico 10 ml Villi Coriali 10 mg DNA La diagnosi molecolare si può effettuare anche su campioni di villi coriali, il che permette l'identificazione della malattia entro il terzo mese di gestazione.

Distrofia muscolare di Duchenne DESCRI ZI ONE TECNI CA DELL'ANALI SI 



L’analisi viene condotta operando inizialmente una reazione enzimatica di amplificazione del DNA, conosciuta come Polymerase Chain Reaction ( PCR) , che consente di amplificare in vitro una specifica regione della molecola, copiandola in varie fasi successive, fino ad ottenerne milioni di copie. I n tale maniera vengono amplificati, mediante amplificazione genica fluorescente multipla , 18 esoni del gene della Distrofina. Permette di evidenziare circa il 98% delle delezioni del gene della Distrofina

Distrofia muscolare di Duchenne TRATTAMENTO

Fisiochinesiterapia, generale e respiratoria, Chirurgia ortopedica selettiva Controlli cardiologici

Assistenza respiratoria

Distrofia muscolare di Duchenne L'assistenza di un ortopedico è molto importante per i pazienti DMD. In alcuni casi, l'ortopedico potrà raccomandare un'operazione chirurgica allo scopo di fissare la spina dorsale per limitarne la curvatura. Miglioramento qualità della vita

La tenotomia è un'operazione chirurgica che consiste nel taglio dei tendini. Nella DMD è applicata soprattutto ai tendini del polpaccio, e può anch'essa migliorare le condizioni di vita dei pazienti, permettendo una migliore postura del piede, pur non avendo alcun effetto sulla guarigione.

I DENTI FI CAZI ONE DONNE PORTATRI CI SANE Alcune portatrici possono invece mostrare dei lievi sintomi della patologia, come l'aumento delle creatin chinasi nel sangue, una certa debolezza muscolare e l'ingrossamento dei polpacci. Di per sé, però, questi sintomi non indicano che una donna sia portatrice della DMD. L'unico modo preciso per accertarlo è l'analisi genetica.

Circa il 70-80 per cento delle portatrici sane può essere facilmente identificato mediante Dosaggio

della creatin-chinasi nel

sangue Analisi

del DNA

Possono nascere figli malati anche da madri non portatrici?

SÌ

Un terzo circa dei casi la malattia è dovuta ad una nuova mutazione del gene per la distrofina, che non è stata trasmessa dai genitori.

Sindrome dell’ X fragile 









Una parte del comatide è attaccato al cromosoma da un sottile filo di DNA: sito fragile La posizione dei siti fragili è conservata nelle cellule di un individuo e di una famiglia Nell ’ X fragile la tripletta CGG è ripetuta da 200 a 1000 volte ( 50 nell’ X normale) La sindrome, più evidente nei maschi comporta ritardo mentale E’ alterata la funzionalit à di un gene che codifica per la Proteina del Ritardo Mentale da X Fragile ( FMRP)

La sindrome dell’ X-fragile è la causa piu’ frequente di RITARDO MENTALE dopo la sindrome di Down. Colpisce piu’ frequentemente il sesso maschile (1/1250) rispetto al femminile (1/2500) Il genotipo X fragile è caratterizzato dall’amplificazione eccessiva di una regione instabile di DNA Trinnucleotide CGG ripetuto presente nel locus FRAXA Il fenotipo dei pazienti tende a rendersi piu’ evidente con il passare degli anni, sebbene in molti casi possa essere particolarmente sfumato e quindi di difficile identificazione.

X-FRAGILE: FENOTIPO

•Macrocefalia assoluta o relativa •Viso stretto e allungato •Fronte alta, spaziosa, prominente •Mandibola prominente •Padiglioni auricolari allungati a basso impianto •Palato ogivale •Malocclusione dentale •Prognatismo •Macroorchidismo Possono inoltre essere presenti anomalie riconducibili a displasia connettivale quali iperlassita’ articolare, prolasso della valvola mitrale, dilatazione aortica, deformita’ toraciche, iperlordosi lombare, piattismo dei piedi.

X-FRAGILE: DIFETTI NEURO -COMPORTAMENTALI   

  

Ritardo psicomotorio Difficoltà di apprendimento Difficoltà linguistiche,di lettura e di scrittura I rrequietezza Autismo I perattività

X-FRAGILE: GENETICA

Il nome X-fragile deriva dalla presenza del cosiddetto sito fragile evidenziato come una rottura a carico di uno o entrambi i cromatidi del cromosoma x nella regione Xq27.3 NEL 1991 È STATO ISOLATO IL GENE FMR-1 Costituito da 17 esoni codifica per a funzione una proteina FMRP regolatrice ed è espresso in tutti i tessuti ed in particolare nel tessuto cerebrale e a livello testicolare.

X-FRAGILE: MUTAZIONI RESPONSABILI Il primo esone di questo gene contiene una sequenza ripetuta CGG trascritta ma non tradotta. A seconda del numero di triplette ripetute abbiamo:

6-55 Condizione di normalità

56-200 Maschi trasmettitori Femmine portatrici

>200 Espressione clinica

X-FRAGILE: COME SI MANIFESTA NEI DUE SESSI I maschi con mutazione completa sono affetti, mentre circa la meta’ delle femmine con mutazione completa presenta i sintomi della malattia Maschi e femmine portatori della premutazione sono clinicamente normali ma rischiano di trasmetterla alla prole La tendenza all ’ espansione della sequenza ripetuta CGG si verifica solo quando la premutazione è trasmessa dalla madre

X-FRAGILE: FRAGILE: MODALITA MODALITA’ DI TRASMISSIONE

Una madre portatrice sana della PREMUTAZIONE avra’ il rischio del 50% di avere figli con mutazione completa

Quando la PREMUTAZIONE è trasmessa dal padre rimane stabile quindi solo le figlie femmine riceveranno la premutazione senza variazioni del numero della triplette

X-FRAGILE: FRAGILE: DIAGNOSI DIAGNOSI CITOGENETICA CITOGENETICA Prima del 1991 la diagnosi si era basata su tecniche citogenetiche cioe’ sulla ricerca del sito fragile Xq27.3

Tale indagine presenta tuttavia limiti di sensibilita’ per quanto riguarda l’identificazione delle donne portatrici

X-FRAGILE: DIAGNOSI MOLECOLARE Dopo l’ identificazione del gene FMR1 la diagnosi citogenetica è stata soppiantata dall’ ANALISI MOLECOLARE DEL DNA che permette di mettere in evidenza il difetto genico. È È quindi possibile individuare lo stato di premutazione premutazione ee quello quello di di mutazione mutazione completa completa L’analisi molecolare identifica il numero di ripetizioni CGG, poste entro il 5’UTR del gene FMR1 (locus FRAXA)







X-FRAGILE: DIAGNOSI PRENATALE E’ importante distinguere le mutazioni piene dalle premutazioni Risultato clinico completamente differente Indagine molecolare sui villi coriali o sul liquido AMNIOTICO

X X-FRAGILE:TERAPIA

Non

esistono terapie farmacologiche Psicofarmaci

CASO CLINICO C. M. 11a Genitori non consanguinei. Anamnesi familiare: Ipertensione arteriosa (madre). Gozzo tiroideo (madre e zia materna). Diabete (zio paterno). Ritardo mentale ( 3 sorelle). Ritardo mentale medio (padre). Diabete (nonna paterna).La madre ha avuto sei gravidanze (aborto spontaneo, 4 femmine e 1maschio), Le 4 femmine rispettivamente di: anni 28 in abs, 24 (lieve ritardo mentale, 22 (ritardo mentale medio e convulsioni febbrili, 19, ritardo mentale medio).

Nato a termine da parto spontaneo, da gravidanza complicata da gestosi e trattata con Aldomet. Peso alla nascita Kg 3.200 Non sofferenza perinatale. Ritardo nelle tappe dello sviluppo psicomotorio.

Esame fenotipico: Facies triangolare, ipertelorismo, naso prominente con punta bulbosa, filtro nasale lungo, orecchie grandi ed anteverse, lieve micrognatia

EMOFILIA

Emofilia Mutazioni del gene che codifica per il fattore VIII, mentre le mutazioni nel gene che codifica per il fattore IX causano l'emofilia B I sintomi clinici dipendono dall'entità del difetto dei fattori VIII o IX.

ALBERO GENEALOGICO DELLA REGINA VITTORIA

Alcuni discendenti maschi delle Case Reali Russa e Spagnola (simboli neri) erano affetti da emofilia

GRAVITÀ DELL’EMOFILIA Rimane costante nell’ambito di una famiglia. Se vi è una storia familiare di emofilia lieve, una portatrice di quella famiglia può trasmettere solo un’emofilia lieve.

MANIFESTAZIONI CLINICHE EMORRAGI E a livello delle articolazioni ( emartro) dei muscoli ( ematomi) e tessuti molli ma possono verificarsi in ogni distretto corporeo Le articolazioni più

comunemente colpite ginocchio Caviglia gomito spalla anca

L'emorragia è I nizialmente. a livello importante non tanto dell’articolazione colpita dall’emorragia si avrà dolore e in volume, quanto in irritazione. Senza trattamento, insorge dolore e durata, protraendosi a rigidità, limitazione funzionale, lungo senza un rossore e tumefazione arresto spontaneo. dell’articolazione.

Emofilia DI AGNOSI Nei bambini con In alcuni bambini la emofilia grave la diagnosi viene di solito diagnosi può posta entro il primo essere posta a anno di vita, quando seguito di il bambino inizia a un’emorragia dopo camminare, un intervento abitualmente perché i genitori sono chirurgico. preoccupati dalle frequenti ecchimosi.

Emofilia

Terapia

L’emofilia A e l’emofilia B vengono trattate mediante la somministrazione del fattore della coagulazione mancante: Fattore VIII per l’emofilia A Fattore IX per l’emofilia B  Dato che i fattori della coagulazione sono molecole di grandi dimensioni non possono essere assunte per via orale o con iniezioni sottocute, ma devono essere somministrate per iniezione endovenosa. 

Emofilia Il trattamento può essere: “al bisogno”: il concentrato di fattore della coagulazione viene somministrato prima di un intervento chirurgico, dopo un trauma o una volta che è iniziata un’emorragia “profilattico” il concentrato di fattore della coagulazione viene somministrato regolarmente per tentare di prevenire le emorragie. Nell’emofilia A viene somministrato tre volte alla settimana. Nell’emofilia B viene somministrato due volte alla settimana (o più frequentemente, se necessario). Il concentrato di fattore della coagulazione può essere: di derivazione plasmatica, cioè prodotto elaborando il sangue donato dai donatori di sangue prodotto sinteticamente mediante tecniche di ingegneria genetica il cosiddetto “fattore ricombinante”. 

Trattamento dell’emofilia lieve 



Alcuni pazienti con emofilia A di tipo lieve vengono trattati con un farmaco chiamato DESMOPRESSINA: si tratta di un ormone sintetico non di un prodotto del sangue. La desmopressina stimola l’organismo a produrre fattore VIII, in presenza però di una certa quantità residua di questo fattore.

LO SVILUPPO DEI PRODOTTI RICOMBINANTI I fattori della coagulazione ricombinanti offrono un margine di sicurezza ancora superiore rispetto agli emoderivati. Questi prodotti si avvalgono di tecniche di ingegneria genetica che richiedono solo piccolissime quantità di sangue umano nel processo di produzione.

LA PROCREAZIONE CONSAPEVOLE 

Un’indagine genetica è importante Portatrici di emofilia A presentano elevati rapporti fra il fattore VIII antigene e il fattore VIII attivo

DEFICIT DI GLUCOSO- 6FOSFATO DEIDROGENASI

Il favismo è una malattia genetica ereditaria causata da un difetto congenito dell’enzima GLUCOSIO-6- FOSFATO DEIDROGENASI

Area mediterranea

Asia sudorientale

Americhe (popolazioni africane e ispaniche) Africa subsahariana

Il deficit interessa 0,5-26% della popolazione e circa 420 milioni di soggetti nel mondo.

Glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G6PD), è l'enzima che catalizza la prima reazione della via dei pentoso fosfati, una via metabolica minore del glucosio. Questa via metabolica è uno dei modi in cui l’organismo utilizza il glucosio disponibile, ed è importante soprattutto nei globuli rossi maturi per proteggere l’itegrità della membrana cellulare dai danni causati da stress ossidativi causati da numerosi farmaci e sostanze.

Il Dott. Ernest Beutler, il primo ad identificare il Deficit di G6PD nel 1953

La carenza di questo enzima provoca un'improvvisa distruzione dei globuli rossi (emolisi) e quindi la comparsa di anemia emolitica con ittero, quando il soggetto che ne è carente, ingerisce...