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Lezione 16 TRASMISSIONE NORADRENERGICA Ci troviamo nel simpatico dove a livello del ganglio abbiamo comunque una trasmissione colinergica che non vedremo più perché l’abbiamo vista a livello gangliare; a livello dell’organo effettore abbiamo l’adrenalina o noradrenalina. Questa trasmissione è tipica della sezione simpatica ed agiscono questi farmaci su recettori o alfa o beta. Abbiamo una sotto tipizzazione di questi recettori alfa 1, alfa2 e beta1, beta 2, beta 3 che sono queste sostanze: le catecolamine.

Vi è la sintesi partendo dalla tirosina che è un amminoacido e poi ci sono tutti gli enzimi che ci portano all’adrenalina. A tutti livelli abbiamo farmaci che intervengono o bloccando o favorendo questi passaggi. Come farmaci avremo sostanze che se devono aumentare la trasmissione favoriranno la sintesi e se la devono bloccare, andranno a bloccare l’enzima, quindi la sintesi, la concentrazione e la trasmissione se non ho trasmettitore.

TERMINAZIONE NORADRENERGICA. E’ del tutto analoga alla terminazione colinergica, soltanto che cambia il neurotrasmettitore, cambia la sintesi, cambiano gli enzimi ma le tappe sono le stesse à partiamo sempre da una sintesi del neurotrasmettitore che viene immagazinato nelle vescicole, queste vescicole in seguito ad una stimolazione per esocitosi, si fondono con la membrana della terminazione, liberano il neurotrasmettitore che va ad agire sul recettore pre e post sinapticoà quindi a livello post sinaptico saremo a livello dell’organo effetore (cuore, muscolatura liscia vasale dove l’innervazione è prevalentemente simpatica). Abbiamo la stessa procedura che abbiamo visto per l’acetilcolina.

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Le MAO (monoamminoossidasi) degradano anche all’interno della terminazione nervosa il neurotrasmettitore. Farmaci che si chiameranno antimao vengono usati nella depressione (qui gli studiamo come bloccanti un enzima che degradaà creano un accumulo del neurotrasmettitore). Comt (catecolometiltransferasi) abbiamo una degradazione/modificazione della struttura chimica. Queste sono tutte le vie metaboliche con l’intervento di tutti gli enzimi (quelli che ci interessano di più sono le MAO e le COMT). Gli antimao diventano farmaci nel momento in cui creano un accumulo di adrenalina. α1 à con l’aumento iP3 e del DAG (che sono secondi messaggeri) abbiamo calcio maggiormente biodisponibile e se ho calcio ho la contrazione della muscolatura liscia vasale e secrezione del neurotrasmettitore dello stesso o di altri. Abbiamo vari sottotipi per gli alfa e per i beta. Negli α 2à α2A abbiamo la diminuzione dell’ampc oppure la diminuzione della permeabilità al calcio, collegata all’aumento della permeabilità al potassio. I ß 1 2 3 à sono legati ad una proteina Gs che da aumento di ampc in tutte. Ordine di potenza per i sottotipi di recettori a e beta adrenergici. α1 α2

A ≥ NA >> ISO A ≥ NA >> ISO

A=adrenalina NA=noradrenalina ISO= isoproadrenalina o isopropilnoradrenalina (la studiamo insieme all’adrenalina e noradrenalina perché si ha un’affinità per i recettori beta). L’adrenalina ha un’affinità per gli α1 e α2 maggiore rispetto alla noradrenalina e rispetto all’isopropilnoradrenalina. ß 1 ISO > A =NA ß 2 ISO >A >> NA ß3 ISO =NA > A L’adrenalina è selettiva prevalentemente per gli alfa e la norarenalina sta a metà, poiché l’adrenalina è anche un ormone circolante e viene prodotta dalla midollare del surrene, una volta prodotta raggiunge tutti gli organi dove svolge la sua funzione. L’adrenalina come farmaco è più utilizza poiché è anche più stabile. 2

L’agonista selettivo è quello che va prevalentemente a determinare concentrazione su certi recettori mentre l’agonista non selettivo va su tutti. I ß 2à sono nella muscolatura liscia bronchiale e questi agonisti selettivi vanno bene per rilasciarla (asma). La dobutamina ß 1à la useremo a livello cardiaco al posto dell’adrenalina. La clonidina è un ‘α 2 selettivo à agisce prevalentemente sugli α 2 che sono pre-simpatici ovvero modulano la liberazione del neurotrasmettitore, in qualche distretto li troviamo anche a livello post-sinaptico. Fenilefrina selettivo per gli α 1 Il salbutanolo à agisce sui B2 contro l’asma Il selettivo per i ß 3 non è nemmeno diventato un farmaco. Come antagonista selettivo abbiamo prazosina e doxazocina a livello degli α1à che contraggono la muscolatura liscia vasale, contribuiscono all’ipertensione; se usiamo un antagonista andiamo a rilasciare la muscolatura lisci vasale, avranno un impiego analogo ai beta bloccanti anche se con meccanismo d’azione diverso perché vanno su recettori diversi, però l’effetto finale è quello di dare una riduzione della pressione perché vanno a impedire la vaso costrizione dei vasi sanguigni. La Yohimbina à selettiva per gli a2 A livello dei ß1 abbiamo atenololo àlo utilizzeremo a livello cardiaco come ß bloccanti dove sottointendiamo i ß1 bloccanti selettivi che agiscono a livello del cuore (impiegato nella patologia cardiaca dell’ipertensione). ß 2 che vengono utilizzati a livello dell’albero respiratorio danno come effetto collaterale il tremore.

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SIMPATICOMIMETICI sono agonisti perché mimano le azioni del neurotrasmettitore endogeno. DIRETTI: azione sui recettori delle catecolamine INDIRETTI: aumentano la disponibilità di NA e ADR MISTI: hanno entrambi i meccanismi, possono andare a legarsi con il ricettore e quindi poi attivarlo, oppure agire su alcune delle tappe della neurotrasmissione, potrebbero agire sulla sintesi, sulla ricaptazione, sul rilascio delle vescicole. SIMPATICOLITICI sono antagonisti perché si oppongono/ bloccano le azioni del neurotrasmettitore endogeno. Antagonizzano gli effetti della stimolazione simpatica. Si distinguono in selettivi o non selettivi FARMACI ATTIVI SULLA SINAPSI NORADRENERGICA

Nella trasmissione noradrenergica abbiamo una terminazione con delle vescicole sinaptiche in cui viene immagazzinata la noradrenalina NA, che deve essere liberata per andare nello spazio sinaptico e poi agire sul ricettore postsinaptico. AMFETAMINA è un farmaco in grado di agire sul contenuto della vescicola sinaptica e fa in modo che la NA venga liberata. UPTAKE 1 è una proteina in grado di ricaptare la NA, ma è la stessa proteina che fa sì che la l’amfetamina possa entrare nella terminazione nervosa e andare a fuoruscire la NA dal suo deposito. VMAT trasportatore delle mono ammine vescicolari, grazie a questo trasportatore la NA esce dal suo deposito. Una volta uscite queste sostanze o vengono degradate da un altro enzima che è la mono ammina ossidasi MAO oppure se non viene degradata esce e va ad agire. Quindi uno di questi farmaci che può avere un effetto indiretto è l’amfetamina, che riesce a liberare la NA dalle vescicole che poi andrà ad agire su tutti i suoi ricettori. Dunque, gli effetti indiretti non sono diretti dall’amfetamina, cioè non è l’amfetamina che reagisce sui ricettori, ma quello che fa è liberare tante NA, poi l’effetto finale è dovuto alla NA.

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Passaggi: Tirosina àsintesi NA àNA àvescicole àfuoriuscita Qui ci sono farmaci che agiscono sulla sintesi e farmaci che agiscono sui recettori che possono essere sia presinaptici che postsinaptici. 1- Alfa-metiltirosina blocca la sintesi della NA perché si sostituisce alla tirosina, sostituendosi non porta più alla produzione di NA, ma porta alla produzione di un’altra sostanza perché parte da un precursore diverso. 2- MAO-inibitori o anti-MAO bloccano l’enzima MAO (mono ammina ossidasi) che degrada la NA, perciò bloccando la degradazione ne ho di più NA. Dunque, il meno dell’amfetamina è diverso dal meno del MAO-inibitore, perché con l’amfetamina blocco la sintesi e non ho NA, invece con MAO-inibitore blocco l’enzima MAO che degrada e ho una maggiore concentrazione del neurotrasmettitore. EFFETTO OPPOSTO. Infatti, se vediamo nella prima parte della sintesi la metildopa viene trasformata in un metabolita che viene allontanato, la MENA (metilnoradrenalina), che non è la NA, quindi con questo farmaco alfa-metiltirosina blocco la sintesi NA e non ho la formazione di NA. 3- Reserpina permette alle vescicole che già hanno immagazzinato NA possano liberarla e poi impedire che la NA venga immagazzinata di nuovo. 4- Dall’ uptake 1 neuronale e dall’uptake 2 extra neuronale cioè al livello dei tessuti post, abbiamo farmaci che chiameremo inibitori dell’uptake 1 localizzato nella terminazione nervosa e inibitori dell’uptake 2 localizzato invece nei tessuti. Entrambi funzionano allo stesso modo, vanno a bloccare il trasportatore, la proteina che permette il riassorbimento Tutti i tipi di ricettori diventeranno delle categorie di farmaci. Ricettori postsinaptici: alfa e beta. Qui mancano gli alfa 1 perché sono localizzati a livello dei vasi sanguigni. 5- Agonisti alfa 2- adrenergici vanno sul ricettore, che tendenzialmente è un ricettore presinaptico, quindi l’alfa 2 è un presinaptico che inibisce la liberazione di NA, 5

perché da come vediamo c’è una freccetta che va a controllare in modo negativo la liberazione di NA. Questo significa che la NA che è stata liberata agisce essa stessa su questi ricettori, così come agiscono alcuni agonisti selettivi per questo ricettore alfa 2 presinaptico. La NA si autolimita, nel senso che lei stessa è in grado di inibire la sua stessa liberazione, lo fa lei ma lo fanno anche gli agonisti selettivi per l’alfa 2, perché il ricettore alfa 2 è un ricettore che modula la liberazione del neurotrasmettitore in senso negativo. Inoltre, quando ce n’è tanta di Na il ricettore oltre ad agire sulla cellula post agisce anche sulla terminazione pre, per non liberare più NA. 6- Antagonisti alfa 2- adrenergici a livello postsinaptico bloccano le azioni dell’agonista alfa 2, se l’antagonista alfa 2 blocca il ricettore la NA non più autolimitarsi perché trova un ricettore bloccato, quindi l’antagonista alfa 2 ha un effetto posto all’agonista anche a livello presinaptico, dove l’agonista limita e l’antagonista probabilmente fuoriesce perché blocco un’azione inibitoria. 7- Antagonisti beta si legano al ricettore post e qualsiasi cosa medino sia a livello cardiaco, sia a livello delle muscolature, sia a livello di qualche altra terminazione ci sarà un blocco di tipo antagonistico. CLASSIFICAZIONE IN BASA ALLA SELETTIVITA’ Agonisti Ø NON SELETTIVI: adrenalina Ø Beta adrenergici non selettivi: isopropilnoradrenalina Ø Beta 1 selettivi: dobutamina, la rivedremo nel cardiovascolare Ø Beta 2 selettivi: salbutamolo, lo rivedremo nell’asma Ø Alfa 1 selettivi: metossamina, fenilefrina, ossimetazolina, li rivedremo nel respiratorio Ø Alfa 2 selettivi: clonidina, avrà un impiego anche nel cardiovascolare, andrà a bloccare la liberazione del neurotrasmettitore. Antagonisti Ø Non selettivi alfa 1 alfa 2: fentolamina Ø Alfa 1 selettivi: terazosina oppure della stessa famiglia la trazosina hanno un impego nel cardiovascolare, riduce l’effetto di rialzo pressorio. Ø Alfa 2 selettivi: yoimbina Ø Non selettivi Beta: propranololo che va su tutti i beta Ø Selettivi beta 1: atenololo ha impiego nel cardiovascolare Ø Selettivi beta 2: non importanti, non hanno impego clinico. Di seguito vengono elencati esempi di farmaci attivi sui recettori alfa e beta adrenergici, i loro principali impieghi terapeutici e i loro principali siti d’azione. I farmaci sono suddivisi in agonisti (alphadrugs; beta drugs) e antagonisti (alphablockers; beta blockers) FARMACI ATTIVI SUI RICETTORI ALFA E IMPIEGHI TERAPEUTICI. AGONISTI Alfa 1 agonisti: • •

Fenilefrina à Vasocostrittori Ossimetazolina à (decongestionanti nasali)

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Li vedremo a livello respiratorio, sono vasocostrittori perché sono agonisti alfa 1 a livello della muscolatura liscia vasale e qui gli alfa 1 contraggono, ma vengono utilizzati anche come decongestionali nasali perché contraendo i vasi che irrorano le alte vie respiratoria permetto la decongestione, cioè la liberazione di quello che è avvento come forma “infiammatoria” a livello del sistema alta via respiratoria. Es. gli spray nasali appunto i decongestionanti nasali contengono questi famaci perché decongestionano. Alfa 2 agonisti: •

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Clonidina à Terapia dell’ipertensione sia con l’agonista alfa 2 che per l’antagonista alfa 2, perché un alfa 2 agonista che va sul ricettore presinaptico ottiene l’effetto dell’antagonista, cioè non fa liberare NA, modula in senso negativo la liberazione, l’antagonista ne blocca le azioni ma l’effetto finale è che la NA non fa quello che doveva fare. Alfa –metilDOPA

ANTAGONISTI Alfa antagonisti non selettivi à Terapia del feocromocitoma • •

Fentolamina Fenossibenzamina

Tra i due c’è una differenza di durata d’azione. La Fenossibenzamina è irreversibile, cioè a lunga durata d’azione perché lega il ricettore per lungo tempo. Entrambi hanno un unico impego che è quello del feocromocitoma, che ha una forma di tumore, dove c’è un’eccessiva liberazione di NA.

FARMACI ATTIVI SUI RICETTORI BETA AGONISTI Beta agonisti non selettivi Ø Isoproterenolo à usato in caso di arresto cardiaco. Spesso in questi casi si usa l’adrenalina, però per essere più selettivi si può trattare l’arresto cardiaco con un farmaco più selettivo per il beta. È vero che l’adrenalina va sui beta, ma va pure

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sugli alfa, perciò se uso Isoproterenolo non tocco i ricettori alfa, ma vado a stimolare il ricettore beta ed è un beta 1 a livello cardiaco. Beta 2 agonisti à Asma e BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) Ø Salbutamolo Ø Salmeterolo

ANTAGONISTI Beta- bloccanti non selettivi à ipertensione, angina, glaucoma (malattia del nervo ottico) Ø Propranololo Ø Timololo Beta 1- selettivi à ipertensione, angina, aritmie, prevenzione secondaria dell’infarto del miocardio: beta 1 selettivi possono essere utilizzate come “profilattici” se il soggetto ha già una manifestazione cardiaca, per evitare che il cuore si affatichi. Sono più cardio selettivi, infatti qui sono Ø Metoprololo riportate soltanto patologie del Ø Atenololo cardiovascolare. USI CLINICI dei BETA BLOCCANTI Patologie particolari: tireotossicosi è una patologia che vedremo nell’ambito endocrino, è un’eccessiva produzione di ormoni tiroidei. È una condizione in cui c’è un eccesso di ormone liberato che mi da una serie di effetti che assomigliano a un’eccessiva stimolazione del simpatico, è come se avessi tanta NA e quindi posso impiegare un beta bloccante. “COME TRATTAMENTO AGGIUNTIVO”, se una persona avesse la tireotossicosi, non gli basterebbe prendere la beta bloccante per tutta la vita, perché in quel caso il beta bloccante diventa una specie di farmaco sintomatico, perché va a controllarmi tutti i sintomi dell’eccessiva liberazione noradrenergica.

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Tutti terminano con -ololo quindi sono beta-bloccanti, beta 1 selettivi si usano prevalentemente a livello cardiaco, il principale fra questi è l’ATENOLOLO. Nei non selettivi invece, il capostipite è il PROPRANOLOLO. Un’altra cosa da notare è che per il glaucoma si utilizzano farmaci soprattutto non selettivi. NON BISOGNA SAPERLI TUTTI I FARMACI, BASTA SAPERE QUELLI PRINCIPALI. RIPASSO. Non bisogna impararli a memoria basta capire a cosa servono.

NEI FORMAGGI

Nota importante perché l’efedrina comporta il rilascio di NA, se la uso insieme ai MAO inibitori vuol dire che poi aumento troppo la NA. Quindi se già uso un farmaco MAO inibitore che mi crea un accumulo di NA e gli do un altro che mi favorisce il rilascio di NA, avrò una trasmissione adrenergica eccesiva. È importante saperlo perché in un soggetto depresso uno dei neurotrasmettitori che mancano è la NA, perciò il paziente viene trattato con anti-MAO che è uno dei farmaci antidepressivi perché impedisce la degradazione, quindi libera molta NA. Se il paziente mangia tanti formaggi avrà un’eccessiva assunzione di NA anche di questa sostanza che rilascia NA, e il paziente avrà il rischio di cadere in un eccesso di dose. In un caso del genere il paziente deve consumare meno formaggi. Quando c’è un’ipertensione gravidica è inutile incominciare una terapia con l’antipertensivo, oltre tutto alcuni farmaci ipertensivi non possono essere assunti in gravidanza perché sono dannose al livello del feto. Invece, la METILDOPA si può utilizzare qualora ci fosse un’ipertensione durante la gravidanza ed ha un impego limitato.

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VIE CENTRALI NORADRENERGICHE DA LEGGERE

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Effetti centrali della noradrenalina § Controllo delle funzioni sonnoveglia: le funzioni sonno veglia dipendono dall’attività dei sistemi neuronali a proiezione diffusa noradrenergici, serotoninergici, colinergici e istaminergici. § Lo stato di veglia è controllato dall’attivazione dei sistemi catecolaminergici e colinergici, mentre lo stato di sonno è controllato dalla serotonina. § La rete neuronale noradrenergica è deputata al controllo della vigilanza e dell’attenzione. L’attività di questi neuroni è aumentata nello stato di veglia ed è ridotto durante il sonno. L’effetto della NA sulle funzioni sonno-veglia è mediato da ricettori alfa. In particolare, la stimolazione dei ricettori alfa 1 nelle aree di proiezione promuove lo stato di veglia, mentre la stimolazione degli alfa 2 nel locus coruleus induce sedazione. Controllo del tono dell’umore e patogenesi della depressione. Regolazione del comportamento alimentare. A livello dell’ipotalamo esiste una densa innervazione noradrenergica regola i meccanismi di inizio dell’assunzione di alimenti. Controllo dell’attività simpatica nel sistema cardiocircolatorio. 10

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Il sistema dei nuclei tegmentali laterali e soprattutto del nucleo del tratto solitario riceve fibre provenienti dai barocettori e chemocettori aortici e carotidei e controlla l’attività del simpatico. La stimolazione di ricettori alfa 2 localizzati in questi nuclei diminuisce l’attività dei neuroni noradrenergici efferenti e quindi riduce il tono simpatico periferico (diminuzione gittata cardiaca e diminuzione resistenze periferiche).

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