Neurofisiopatología Resumen Primer Parcial PDF

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“Estrés” Seyle, en 1956 definió al estrés como “La respuesta psicofisiológica del individuo, mediada en gran parte por el SNA y el Sistema Endócrino, ante cualquier demanda realizada sobre el individuo”. Discriminó dos tipos de estrés: por un lado, el estrés fisiológico, ligado a los procesos homeostáticos para poder vivir, y por otro, el estrés patológico que ya no es más llamado así, sino que es llamado disestrés, que también tiene que ver con el equilibrio dinámico, pero patológico, al que llamó alostasis y vinculó a las enfermedades de adaptación (psicosomáticas). El estrés es el paradigma de la interconexión entre el cerebro y los sistemas endócrino e inmune. El mecanismo del estrés no tiene una clara definición pero si varias formas de analizarlo, puede ser: Psíquico o físico Agudo o crónico Las respuestas son fisiológicas o psicológicas a diversos estresores tales como: Físicos corporales como drogas, dolor, etc. Ambientales como humo, ruido, encandilamiento, etc. Psíquicos como frustración, cambios vitales, etc. Sociales como los laborales, la marginación, la desinformación o sobreinformación, etc. El estrés agudo está más relacionado con lo que es una reacción de adaptación normal del organismo ante una situación percibida como una amenaza, en el que la respuesta ocurre y termina en un corto plazo permitiéndole al organismo auto-regularse. Pero cuando la condición de estrés se mantiene en el tiempo, se convierte en estrés crónico, ante el cual el organismo no tiene oportunidad para recuperarse y auto-regularse y puede tener efectos dañinos sobre la salud. Es importante comprender que las consecuencias del estímulo dependen de la calidad del agresor y de la capacidad del organismo, trayendo como resultado la muerte o la supervivencia por la puesta en marcha del estrés. Es una respuesta biológica inespecífica habitual al estímulo, denominado estresor o alarmógeno, mediada por un conjunto de modificaciones especificas del organismo, inducidas por las demandas, cambios o estímulos que se le hacen, y que lo sacan de su estado de equilibrio homeostático, incrementando la necesidad de reequilibrarse. Por lo tanto es un mecanismo fisiológico necesario vinculado a la adaptación, mal llamado “síndrome general de adaptación”, ya que el término síndrome nos remite al concepto de conducta patológica, mientras que el estrés es una conducta fisiológica y por ende normal. La finalidad del sistema nervioso es hacer posible las acciones, buscando mantener la homeostasis (Según Cannon), las condiciones del mundo interno (según Bernard) o el placer (en términos de Freud). Hay dos sistemas reguladores de una acción, un sistema activador de la acción, conformado por dos tipos de haces nerviosos llamados el haz de recompensa y el haz de punición o de lucha y huída. El haz de recompensa es el que regula la gratificación (recompensa) de las acciones adaptativas y eficaces, compromete un sistema de memoria de las estrategias implementadas que han sido eficaces. Los mediadores químicos involucrados son la dopamina y la noradrenalina. El haz de la punición se activa frente a una situación de emergencia, cuando una acción no se ve recompensada inmediatamente, una situación de cambio en la que la persona primero intentará huir, ponerse fuera de la situación sentida como peligro, y si esto no fuese eficaz o resultara ser insuficiente, tratará de hacerle frente, de luchar para protegerse. El mediador químico en este caso es la acetilcolina, se dice, entonces, que se trata de un sistema colinérgico. Y también existe un sistema inhibidor de la acción. El hipotálamo, junto con el tronco encefálico, la médula espinal, nervios y ganglios periféricos del SNA, son los encargados de regular el sistema nervioso autónomo, con sus dos ramas simpática y parasimpática que actúan de manera coordinada. La rama simpática regula la activación interna frente a situaciones de peligro o amenaza y promueve comportamientos de lucha o huída. La rama parasimpática actúa más en procesos de reparación, de recuperación de la actividad, la nutrición, incluye los procesos fisiológicos por los cuales el organismo recibe, transforma y utiliza las sustancias químicas contenidas en los alimentos. Cualquier tipo de procesamiento involucra recursos de la totalidad del organismo, por esto es que hablamos del eje PNEI.

Según Seyle, el Síndrome General de Adaptación representa la defensa del cuerpo en contra del estrés. Sin importar el estresante particular o estimulo nocivo, el cuerpo responde del mismo modo y abarca tres etapas: Reacción de alarma: Implica los cambios fisiológicos asociados en general con la emoción, se activa la rama simpática del SNA y a su vez se estimula la médula suprarrenal para secretar mayores niveles de adrenalina y noradrenalina. Resistencia: Si no se retira el estresor, el cuerpo comienza a recuperarse de la reacción inicial de alarma y se enfrenta con la situación. Hay una disminución de la actividad simpática. La corteza suprarrenal está controlada por la cantidad de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en la sangre. Agotamiento: Una vez que la ACTH y los corticosteroides circulan por el torrente sanguíneo, tienden a inhibir la liberación posterior de ACTH de la hipófisis. Si se retira la fuente de estrés durante el periodo de resistencia, los niveles de azúcar en sangre regresarán de manera gradual a la normalidad. Sin embargo, cuando continúa la situación de estrés, se da una disminución de los recursos del organismo, cae el nivel de glucosa en sangre y pueden darse diferentes trastornos psicofisiológicos. El estrés que también se lo denomina estado de alerta general, se produce por la activación del eje hipotálamohipófiso-suprarrenal, con la intervención del sistema nervioso autónomo simpático adrenérgico, las catecolaminas y otras aminas, los neuropéptidos y las citoquinas anti y proinflamatorias. El estrés va a proteger de la necrosis y del envejecimiento neuronal y promoverá la neurogénesis, va a producir cambios morfológicos, va a posibilitar la plasticidad sináptica y va a intervenir en los sistemas neuroquímicos. Todas estas instancias son necesarias para el aprendizaje y la memoria. Todo lo contrario sucede con el disestrés, que puede generar trastornos en diferentes áreas. Modelo psico-bio-social Este modelo relaciona una situación determinada y la vivencia de esta situación, con las consecuencias fisiológicas expuestas hasta ahora y nos proporciona una estrategia para localizar factores ambientales estresantes y analizar sus consecuencias en el aspecto individual. Se ha visto que cualquier situación que reconocemos (proceso cognitivo) da señales a la corteza y al hipotálamo, y vía sistema nervioso autónomo y suprarrenales que responden liberando NA y adrenalina para luchar o abandonar. Cuando la situación produce sentimientos de disestrés o desamparo, también se estimulan las suprarrenales, en este caso, para segregar cortisol o ACTH. Según la percepción que se tenga de las demandas de trabajo, la respuesta del organismo será diferente: reacciones agradables de estrés o desagradables de disestrés. Por lo tanto las reacciones fisiológicas dependerán del tipo de percepción de las demandas de trabajo que se presenten. Las tareas de exigencia pero controlables inducirán esfuerzo sin disestrés. La reacción normal (estrés) a un estímulo (estresor), es poner en marcha una reacción adaptativa y poner fin a esta respuesta cuando el estímulo ha pasado. Homeostasis El concepto fue elaborado por el fisiólogo estadounidense Cannon. Es un mecanismo que regula el ambiente interno para mantener una condición que sea estable y constante. Es el conjunto de fenómenos de autorregulación (tipo particular de conducta) que llevan al mantenimiento de la constancia en las propiedades y la composición del medio interno de un organismo. La homeostasis biológica, por lo tanto, consiste en un equilibrio dinámico que se alcanza gracias a constantes cambios para mantener el resultado del conjunto. La homeostasis depende del medio interno (con la producción y eliminación de ciertas sustancias) y del medio externo (la relación entre el ser vivo y el medio ambiente). La regulación homeostática no depende solamente de la dopamina, sino también del glutamato, la noradrenalina, la serotonina y la acetilcolina. La regulación se mantiene constante por la capacidad intracelular de síntesis de sustancias transmisoras y/o su disponibilidad extracelular, ya sea en los fluidos o en el espacio sináptico. Hace falta una adecuada producción (biosíntesis) y una apropiada secreción (exocitosis) de los neurotransmisores.

Emociones, sentimientos y vínculos humanos Una sesgada explicación dualista pretende sostener que la emoción “coordina la mente y el cuerpo, organiza la percepción, el pensamiento, la memoria, la fisiología, el comportamiento, las interacciones sociales, facilita los comportamientos adaptativos y contribuye a la resolución de los problemas de adaptación. La emoción no solo conecta la mente y el cuerpo de un individuo, sino las mentes y los cuerpos entre los individuos. Cada vez que una persona interactúa con otra se genera estrés. La presencia de uno ejerce un efecto sobre el otro, haciendo que se activen los sistemas biológicos, condición necesaria para hacer frente a ese encuentro. Esto va a depender de las características personales de cada persona, de su historia de vida, de los valores y creencias, de los afectos despertados y la calidad de sus mecanismos de regulación emocional, y de antiguos enagramas acuñados desde los primeros vínculos entre el bebé y sus papás. Este vínculo funcionará a modo de matriz para las futuras relaciones afectivas. Circuito de Papez o Cerebro visceral Su nombre original es el de “Cerebro visceral”, y fue descubierto por Christofredo Jakob, médico psiquiatra, neurobiólogo y filósofo alemán nacionalizado argentino. Este circuito forma parte del sistema límbico, y está implicado en el control de las emociones. El circuito comienza cuando un estímulo emocional llega al tálamo, y desde allí va a la corteza sensorial (canal del pensamiento) y al hipotálamo (canal del sentimiento). Existen una serie de conexiones del hipotálamo al tálamo, y del tálamo a la corteza cingulada. Cuando la información proveniente de estas dos estructuras es integrada por la corteza cingulada, ocurre la experiencia emocional, es decir, las sensaciones se convierten en percepciones, pensamientos y recuerdos. Luego, la información de la corteza cingulada llega al hipocampo, y de éste al hipotálamo que organiza el control de la respuesta emocional. (Ver gráfico 1) Papez descubrió que la corteza cingulada y el hipotálamo están interconectados mediante el núcleo anterior del tálamo, el hipocampo y los cuerpos mamilares, y que estas conexiones son necesarias para el control cortical de la expresión emocional. Las alteraciones de este circuito podrían generar por ejemplo el Síndrome de Klüver-Bucy de “ceguera psíquica”, que consiste en la pérdida del miedo, en comer objetos no comestibles y en copular indiscriminadamente. Respuesta aguda Una respuesta aguda de estrés incide en el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal, y genera una cascada de mecanismos que comienzan con la producción de CRH. El hipotálamo libera CRH o cortocoliberina. Esta actúa sobre la hipófisis, estimulando la secreción de ACTH o corticotropina. A su vez, la ACTH actúa sobre las glándulas suprarrenales, que producen cortisol. Este es un mecanismo natural que mantiene el alerta y la actividad. Ante una reacción adaptativa normal de estrés, el cortisol segregado va a retroactuar sobre el hipotálamo y la hipófisis para inhibir la producción de CRH y ACTH, esto se denomina ciclo de retroalimentación negativa (Ver gráfico 2). La señal que impacta en el SNC a través de los neurotransmisores va a excitar o inhibir el hipotálamo. Los NT excitatorios son: la serotonina, la acetilcolina, la histamina 1, la angiotensina II y las endorfinas, y los inhibitorios: la dopamina, el GABA, la histamina 2 y las encefalinas. Ante un estímulo despedido o ante fallas en esta cascada de acontecimientos, el cortisol no alcanzará para inhibir la producción de ACTH. En caso de un estresor, hay más cantidad de glucocorticoides. Si el cortisol se mantiene elevado mucho tiempo, los receptores de cortisol del eje hipotálamo-hipófisis sufre una desregulación, esto significa que el hipotálamohipófisis deja de responder a los niveles de cortisol debido a la desensibilización de sus receptores. Es decir que, el cortisol no desciende, porque se lesiona el mecanismo que debería frenar la secreción de ACTH, y se produce más cortisol (Ver gráfico 3).

En los individuos sanos, el cortisol aumenta al despertar, decrece a lo largo del día y luego vuelve a aumentar al atardecer. El estrés rompe con este ritmo circadiano de la liberación de cortisol. En el disestrés está aumentado el cortisol, y este inhibe ciertos elementos del sistema inmunitario, pero por otro lado el FLC estimula áreas del cerebro que son fundamentales para la función inmunológica. Cuando este mecanismo se hipertrofia, se puede decir que se está en presencia del disestrés Los resultados del disestrés crónico son múltiples y variados: desde episodios depresivos, infartos de miocardio e hipertensión arterial, brotes de esquizofrenia, disfunciones sexuales, trastornos del sueño, astenia, fatiga, disminución de las defensas, trastornos gastrointestinales, etc. Además, en el disestrés hay activación de macrófagos y linfocitos T, incremento de la producción de interleuquina IL-1, y disminuyen los linfocitos NK, lo que produce una disminución de las defensas y aumento de la vulnerabilidad a las noxas externas. ¿Qué sucede en nuestro organismo? De lo fisiológico a lo patológico. La primera respuesta frente a un agente estresante, estrés agudo, es la activación del eje hipotálamo-hipófisoadrenal (HHA) con el consiguiente aumento del cortisol que a corto plazo da una respuesta metabólica aumentando la neoglucogénesis y la resistencia insulínica, elevación de la presión arterial y la preparación del sistema inmunitario para contrarrestar un posible agente patógeno. Asimismo, la activación del eje HHA modula respuestas conductuales y de memoria mediante su interacción con otras áreas del sistema nervioso central como son la amígdala y el hipocampo. Se observa además inhibición de la liberación de gonadotrofinas a nivel hipotalámico e hipofisario. Los principales mediadores de la inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal que caracteriza la respuesta al estrés son las catecolaminas, la serotonina o directamente el CRH (factor de liberación de corticotrofina) a través de receptores CRH-R2, y la vasopresina. En condiciones de estrés se priorizan los sistemas indispensables para la supervivencia, lo que explica que la reproducción sea inhibida. Otros ejes como el hipotálamo-hipófiso-tiroideo sufren un efecto inhibitorio. Se observa también aumento en la secreción de prolactina. El sistema nervioso autónomo (SNA) también participa, y está representado por el locus coeruleus y un grupo de neuronas noradrenérgicas situadas en la médula y la protuberancia. Estimula además la secreción de adrenalina producida en la médula suprarrenal. Se observa en el estrés un circuito de estimulación entre el SNA y el eje HHA, de modo que la activación adrenérgica estimula la secreción de CRH, cuyo efecto es estimular la secreción de noradrenalina. Esta a su vez activa la amígdala, principal estructura relacionada con conductas como el miedo y la aversión. La descarga adrenérgica como sistema de alarma tiene efectos sobre el aparato cardiovascular y también metabólicos produciendo entre otros un aumento de la glucemia, cerrando un círculo vicioso, con alteración en la coagulación, lo que lleva a incrementar el riesgo de enfermedad cardiovascular y de síndrome metabólico. Se conoce desde hace mucho tiempo la relación entre el estrés y la inmunidad. Los glucocorticoides en respuesta al estrés agudo favorecen la translocación de linfocitos, monocitos y células NK a órganos específicos con el fin de contrarrestar la agresión, mientras que el estrés crónico genera una situación de inmunosupresión. La estimulación del SNA da lugar a un aumento de IL-6 favoreciendo un patrón proinflamatorio, se produce un desvío en la diferenciación de linfocitos Th1 hacia células Th2, promotoras de inmunidad humoral, por lo que se sugiere en el estrés crónico una menor inmunidad celular con una mayor propensión al desarrollo de cáncer. Las alteraciones en el sueño, llevan a una situación de estrés crónico que refuerza aún más las alteraciones de inmunidad en detrimento de la inmunidad celular. El sueño insuficiente altera el ritmo circadiano y favorece el agotamiento en los sistemas alostáticos. El sueño insuficiente interfiere el ritmo circadiano normal del hipotálamo, estimulando la actividad de las neuronas orexígenas. Se postula que esto puede afectar a su vez la producción de leptina, grelina y quizás otras hormonas que controlan el apetito. El desequilibrio de dichas hormonas podría favorecer o facilitar la ganancia de peso, con aumento de insulina e insulinorresistencia, lo que constituye otra vía de incremento en el riesgo de desarrollar síndrome metabólico. (Ver gráfico 4).

Procesos Oxidativos Para los organismos anaerobios, el oxígeno es un veneno, ya que obtienen energía por fermentación. Los aerobios necesitan oxígeno, no solo para la respiración sino también para movilizar residuos mediante la síntesis de H2O y CO2. Pero en estas reacciones intermedias de síntesis, se pierden algunos electrones formándose especies reactivas de oxigeno (ERO). Estas ERO también llamadas radicales libres, son moléculas muy inestables, con un gran poder reactivo, ya que poseen un electrón menos y buscan aparearse a cualquier sustancia que lo pueda donar, oxidándola. Las ERO alteran las membranas celulares y atacan el material genético de las células. Tienen un papel importante en la combustión, en la polimerización y en otros procesos químicos. En el proceso de envejecimiento hay un colapso del citoplasma neuronal y un colapso mitocondrial con disminución de Atp, además cae el nivel de síntesis de proteínas. La disminución de Atp es responsable de una mala degradación proteica, de deficiente transmisión sináptica, de una homeostasis neuronal deficiente y de una baja en la actividad de los lisosomas. Todo esto produce riesgo de disestres emocional, declinación de la habilidad adaptativa y una alteración cognitiva. Es decir, que estos radicales libres que se producen con la respiración en presencia de oxígeno, tienen efectos negativos para la salud, debido a su capacidad de alterar el Adn (los genes), las proteínas y los lípidos, especialmente los de membrana al endurecerlos. En nuestro cuerpo, hay células que se renuevan constantemente como las de la piel o el intestino, en estas células, los radicales libres pueden contribuir a aumentar el riesgo de cáncer ya que pueden producir mutaciones o alteraciones genéticas. En nuestro cuerpo, hay, además, células que no se renuevan continuamente como las del hígado y las neuronas. En estas células, los radicales libres minimizan el número de mitocondrias, que es una característica propia del envejecimiento. El estrés oxidativo, está presente en el envejecimiento natural y también en los procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, donde las placas amiloides y los agregados fibrilares producen oxidación molecular, promoviendo cascadas degenerativas apoptopicas y citotoxicas, El estrés oxidativo genera: 1) Oxidación del ADN 2) Oxidación de los lípidos, que llevan a una declinación de los receptores de membrana que llevan a una alteración de la neurotransmisión 3) Oxidación de las proteínas de los receptores de membrana, de las enzimas y de algunos NT como la Ach. Se altera la permeabilidad de membrana y se producen alteraciones en los niveles de calcio citoplasmático que daña la neurona. Estos procesos intervienen en el envejecimiento normal y patológico (demencias), originando las placas seniles y los conglomerados fibrilares, dando lugar a la muerte neuronal. Las situaciones que aumentan la producción de radicales libres son el disestres, la contaminación ambiental el tabaquismo, el alcoholismo, las dietas ricas en grasas, la exposición excesiva al sol, la ingesta de aceites vegetales refin...