Panhipopituitarismo - Definición,cuadro clínico,fisiopatología,diagnóstico, Tratamiento farmacológico PDF

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Definición,cuadro clínico,fisiopatología,diagnóstico, Tratamiento farmacológico y no farmacológico e incidencias en Guatemala del Panhipopituitarismo....

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PANHIPOPITUITARISMO 1.1 Definición Los hipopituitarismos son un conjunto de afecciones de etiología diversa que ocasionan la pérdida total o parcial de la función adenohipofisaria. Cuando la lesión afecta a una o varias hormonas se denomina hipopituitarismo y cuando se hallan involucradas todas, panhipopituitarismo (Rozman & Cardellach, 2016).

Figura 1. Glándula pituitaria con los tipos de hormonas que secreta y órganos a los que se dirigen. Fuente: Romero y García, 2016. 1.2 Etiología Los hipopituitarismos se clasifican en dos categorías: primarios y secundarios. Los primarios se deben a la ausencia o destrucción de las células hipofisarias, mientras que los secundarios son debidos a alteraciones hipotalámicas o del tallo hipofisario que originan un déficit de estímulos sobre la hipófisis (Rozman & Cardellach, 2016). Los tumores hipofisarios y su tratamiento son la causa más frecuente de hipopituitarismo. El crecimiento dentro de la silla turca de un tumor hipofisario o extrahipofisario, e incluso de un aneurisma vascular, origina destrucción o anulación por compresión del tejido hipofisario normal. En un macroadenoma, el déficit más común es el de GH,mientras que en pacientes con microadenoma es el de gonadotropinas. La necrosis isquémica de la

hipófisis con infarto, necrosis y posterior fibrosis, asociada a un parto complicado, se denomina síndrome de Sheehan (Rozman & Cardellach, 2016). Otras situaciones de necrosis hipofisaria son arteritis de la temporal y diversas vasculitis, meningitis, malaria, hemocromatosis eclampsia, hipovitaminosis e incluso puede aparecer la necrosis sin enfermedad previa alguna. En la diabetes mellitus puede producirse necrosis hipofisaria sin otra manifestación clínica que la reducción en las necesidades diarias de insulina. El tratamiento anticoagulante y los cambios en la presión intracraneal pueden también dar lugar a esta lesión. Los casos de necrosis isquémica o hemorragia en el interior de un tumor hipofisario (apoplejía hipofisaria), que presentan una prevalencia de hasta el 17%, ocasionan hipopituitarismos de intensidad variable. Su cuadro clínico característico consiste en cefalea muy intensa, amaurosis, oftalmoplejía e irritación subaracnoidea, que pueden acompañarse de pérdida de conciencia, lo cual a veces requiere descompresión quirúrgica o médica inmediata (Rozman & Cardellach, 2016). Algunos procesos infecciosos pueden ocasionar hipopituitarismo, al igual que otros, granulomatosos de tipo sarcoidosis, si bien estos últimos afectan con mayor frecuencia a la neurohipófisis. En los últimos tiempos se ha comunicado un número creciente de casos de hipopituitarismo con una base inmunológica (Rozman & Cardellach, 2016). En el hipopituitarismo, la etiología puede deberse a varias lesiones del SNC o del hipotálamo, cuya característica común es la interrupción del flujo normal de los factores liberadores hipotalámicos hacia la hipófisis. Los hipopituitarismos secundarios presentan, por lo general, una respuesta hipofisaria casi normal ante la administración de las hormonas que estimulan la hipófisis y una ausencia de respuesta ante los estímulos hipotalámicos como hipoglucemia, metopirona, clomifeno (Rozman & Cardellach, 2016). Por otra parte, la diabetes insípida es una manifestación frecuente en las alteraciones hipotalámicas y excepcional en los hipopituitarismos primarios. Las alteraciones del tallo hipofisario actúan como una sección física o funcional, con lo que interrumpen el flujo de las neurohormonas hipotalámicas. Las causas más frecuentes son las secciones traumáticas, sobre todo las fracturas de la base del cráneo y las secuelas quirúrgicas. En estos casos puede producirse una hiperprolactinemia moderada, así como una diabetes insípida permanente o transitoria. Asimismo, cualquier obstáculo externo al flujo de los vasos porta provoca efectos similares, situación que ocurre en la compresión debida a tumores hipofisarios o extraselares o a aneurismas (Rozman & Cardellach, 2016).

1.3 Fisiopatología El sello bioquímico distintivo del hipopituitarismo son los bajos niveles de hormonas hipofisarias ante bajos niveles de productos de los órganos terminales de uno o más componentes de los ejes neuroendocrinos en los que participa esta glándula. En contraste, la insuficiencia primaria de órganos terminales provoca altos niveles compensatorios de las hormonas hipofisiarias relevantes. Otra diferencia bioquímica entre la insuficiencia primaria de un órgano terminal o deficiencia secundaria debida a hipopituitarismo es que no todas las funciones de los órganos terminales tienen igual control de la hipófisis (Karaca, et.al., 2016). Ambas distinciones bioquímicas entre insuficiencia primaria de órganos terminales y deficiencia hipofisaria tienen importantes implicaciones clínicas. Por ejemplo, en la

insuficiencia suprarrenal primaria ocurre hiperpigmentación, ya que varios péptidos derivados de POMC (MSH, ACTH) estimulan la pigmentación cutánea a través de enlazarse con el receptor de melanocortina 1 (MC1-R). Debido a que los niveles de péptidos que se derivan de POMC no se elevan en la deficiencia hipofisaria e hipotalámica, no ocurre hiperpigmentación. De manera similar, los síntomas de insuficiencia suprarrenal secundaria a enfermedad hipofisaria pueden ser más sutiles que en el caso de deficiencia suprarrenal primaria, a que se conserva una fracción significativa de la producción de mineralocorticoide, incluso en ausencia de ACTH (Karaca, et.al., 2016). En el caso de traumatismo o transección del tallo hipofisario es notable que el hipopituitarismo, en general, y la deficiencia de vasopresina en particular, quizá mejoren a través del tiempo a medida que disminuye el edema y se restablece cierto grado de integridad del tallo hipofisario con su conexión con el hipotálamo. No obstante, a veces puede ser que los signos y síntomas empeoren con el tiempo, a medida que se pierden unas cuantas células o conexiones residuales intactas (Karaca, et.al., 2016). Es relevante que las lesiones que desconectan a la hipófisis del hipotálamo provoquen deficiencias en la mayoría de las hormonas de la hipófisis anterior, excepto en la prolactina, De hecho, en general se conserva o eleva la secreción de prolactina debido a que es la única hormona hipofisaria regulada por inhibición tónica del hipotálamo (Karaca, et.al., 2016).

Panhipopituitarismo Fuente: Karaca, et.al., 2016

1.4 Cuadro Clínico

Debido a que la glándula pituitaria podría no estar produciendo la cantidad adecuada de hormonas, es posible que se manifiesten síntomas como cansancio excesivo y falta de energía,tensión arterial baja,debilidad muscular,pérdida de vello corporal,sensibilidad al frío,piel seca,disminución del apetito,dolores de cabeza,mareo y mareo al levantarse,síntoma de taquicardia postural ortostática,hipotensión ortostática, depresión,pérdida de peso,náuseas y vómitos,menstruación irregular,disminución del líbido, en hombres se da una disfunción eréctil e impotencia,alopecia,polidipsia,anomalías en la visión,diabetes insípida y poliuria (Asociación Nacional de Addison y Otras Enfermedades Endocrinas,s.f).

Figura . Síntomas que son presentados en las hormonas que libera la glándula pituitaria Fuente: Sociedad Peruana, 2015. Los síntomas del panhipopituitarismo varían en gran medida según las causas, la edad, la rapidez con la que aparezcan, las hormonas implicadas y el nivel de gravedad.

1.5 Diagnóstico La sospecha diagnóstica inicial dependerá de los síntomas o signos derivados del eje hormonal afectado. Las pruebas de exploración de las distintas hormonas hipofisarias deben iniciarse ante la sospecha clínica o en pacientes que presenten alguna condición conocida que produzca panhipopituitarismo (adenomas hipofisarios, silla turca vacía), ya que algunos presentan síntomas inespecíficos o están asintomáticos. Si se encuentra algún defecto en alguna de las hormonas deberá realizarse una exploración hipofisaria global para detectar otras hipofunciones asociadas. Se debe iniciar el estudio diagnóstico con determinaciones basales de las hormonas hipofisarias y sus correspondientes hormonas periféricas (prolactina, TSH y tiroxina libre, ACTH y cortisol, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol). Las pruebas dinámicas deben realizarse cuando los valores basales son dudosos o si son normales y existe alta sospecha diagnóstica (Díaz, et. al., 2007). Cuadro 1. Pruebas funcionales en el diagnóstico de panhipopituitarismo Déficit de ACTH Cortisol y ACTH basales Prueba de hipoglucemia insulínica Prueba de metirapona Prueba de CRH Prueba de ACTH Déficit de TSH T4 libre y TSH basales Prueba de TRH Déficit de gonadotropinas Testosterona y LH basales (varón) Estradiol, LH y FSH basales (mujer) Prueba de clomifeno y LHRH Déficit de GH IGF- 1 basal (según edad y sexo) Prueba de ejercicio físico Prueba de clonidina Prueba de arginina Prueba de glucagón Prueba de GHRH o GHRH + sectrotagoos (hexarelina) Prueba de hipoglucemia insulínica Prolactina Prolactina basal

Fuente: Díaz, el. al., 2007. Estudio de la secreción de ACTH  Secreción basal de ACTH y cortisol: Una determinación basal de cortisol ≥ 18 µg/dl (rango normal: 5-25µg/dl) indica que la secreción de ACTH es suficiente en condiciones normales y ante un posible estrés, por lo que descarta afectación del

eje hipófiso-adrenal. Si el valor del cortisol es ≤ 3 µg/dl con valores no elevados de ACTH (9-52 pg/ml) es diagnóstico de insuficiencia suprarrenal secundaria. Si los valores son ≥ 3 y < 18 µg/dl se deberá realizar una prueba dinámica (Díaz, el. al., 2007). Pruebas dinámicas para evaluar la reserva de ACTH  Prueba de hipoglucemia insulínica: Es la mejor prueba para evaluar la reserva hipofisaria de ACTH, y además se puede utilizar para evaluar la reserva de GH. Consiste en administrar 0,1 UI de insulina/kg de peso y determinar de forma secuencial los niveles de glucosa y cortisol. Se considera normal si los niveles de cortisol son ≥ 18 µg/dl cuando la glucosa es menor de 50 mg/dl. Es la prueba que mejor relaciona la respuesta del paciente ante situaciones de estrés. Está contraindicada en pacientes ancianos, o con antecedentes de cardiopatía isquémica,enfermedad cerebro vascular o convulsiones (Díaz, el. al., 2007). 

Prueba de metirapona: La metirapona es un fármaco que bloquea la enzima 11- β -hidroxilasa (CYP11B1), que cataliza la conversión de 11-deox icortisol a cortisol. Su administración en pacientes normales causa descenso de los niveles de cortisol, por lo que aumenta la ACTH y los niveles de 11-deoxycortisol (Díaz, el. al., 2007).

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Prueba de CRH: El CRH es el factor hipotalámico liberador de ACTH. Se administra CRH humano o bovino y se evalúa la respuesta del cortisol y ACTH (Díaz, el. al., 2007).

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Prueba de estímulo con ACTH: Evalúa la función de la corteza suprarrenal, pero se utilizan para evaluar de forma indirecta la función hipofisaria, ya que una ausencia de respuesta del cortisol indica que la glándula está atrofiada por falta de estímulo crónico de la ACTH. No es válido si el origen del panhipopituitarismo es reciente, ni para evaluar la función hipofisaria antes de dos meses de una cirugía hipofisaria. Consiste en administrar 0,25 mg de ACTH sintética (Synacthen®) y evaluar la respuesta del cortisol a los 60 minutos, que debe ser ≥ 18 µg/dl. Los resultados de esta prueba se correlacionan adecuadamente con los de hipoglucemia insulínica, aunque existen estudios recientes que consiguen mejor correlación utilizando estímulos con dosis de ACTH más bajas (Díaz, el. al., 2007).

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Estudio de la reserva de TSH: Se basa en la demostración de niveles bajos de tiroxina libre (T4) con niveles descendidos o inapropiadamente normales de TSH. En casos dudosos se puede realizar la prueba de TRH (hormona hipotalámica liberadora de TSH). Los niveles de TSH deben de triplicarse tras la administración de 200 µg de TRH intravenosos (Díaz, el. al., 2007).

Estudio de la reserva de gonadotropinas(LH y FSH)  Testosterona y LH basales: En varones, debemos determinar los valores de testosterona y LH. En pacientes con hipogonadismo los niveles de testosterona están bajos con niveles de LH bajos o inadecuada-mente normales. Si el paciente desea fertilidad se debe realizar un espermiograma (Díaz, el. al., 2007).

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Estradiol, LH y FSH basales: En mujeres pre menopáusicas, que presentan ciclos menstruales normales, no es preciso realizar ninguna determinación, ya que el ciclo menstrual es el mejor indicador de la integridad del eje hipotálamo-hipófisogonadal. Si la mujer presenta amenorrea u oligomenorrea se determinarán las concentraciones de estradiol, que en caso de hipopituitarismo estará bajo, y LH y FSH que se encontrarán descendidas o inadecuadamente normales. La administración de medroxiprogesterona oral (10 mg/10 días), si produce sangrado vaginal, nos hace suponer que las gonadotropinas consiguen adecuados niveles de estrógenos en el ovario. En mujeres con panhipopituitarismo no se consigue sangrado. La citología vaginal nos informará del índice de estrogenización (Díaz, el. al., 2007).

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Prueba de clomifeno y LHRH: Las pruebas dinámicas pueden ser útiles en casos dudosos.La prueba de clomifeno se utiliza para evidenciar la integri-dad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. El clomifeno es un inhibidor competitivo del receptor de los esteroides sexualesen el hipotálamo e induce liberación de GnRH (factor hipotalámico liberador de gonadotropinas). Su administración(100 mg/día por vía oral durante 10 días en el varón y 50 mg/día durante 5 días en la mujer) produce incrementos de LH y FSH. La prueba de estímulo con agonistas de GnRH (Luforán ®) puede ser útil para evaluar la reserva hipofisaria en casos dudosos, pero la sensibilidad para diagnosticar hipogonadismos hipogonadotropos o su procedencia hipotalámica o hipofisaria es baja (Díaz, el. al., 2007).

Estudio de la reserva de GH  Niveles de IGF-1: Los niveles basales de GH no son útiles para determinar déficits de GH ni en niños ni en adultos, ya que es una hormona que presenta secreción pulsátil. Se determinarán niveles de IGF-1 (Insulin Growth Factor 1), cuyos valores estarán por debajo de lo normal para la edad y sexo de la paciente (Díaz, el. al., 2007). 

Pruebas de estímulo: Se utilizan de forma rutinaria en niños con talla baja y sospecha de déficit de GH aislada o panhipopituitarismo, y desde hace unos años en adultos en los que se requiera de-mostrar “déficit de GH del adulto”, ya que para iniciar tratamiento con GH se requieren datos clínicos compatibles, junto a niveles bajos de IGF-1 para la edad y sexo, y respuestas alteradas en dos pruebas de estímulo. Existen varias pruebas de estimulación, que utilizan estímulos fisiológicos (sueño, ejercicio,perfiles de GH de 24 horas) o farmacológicos (hipoglucemia insulínica, glucagón, arginina, clonidina,GHRH y sus análogos). Se considera respuesta normal valores de GH estimulados por encima de 10 ng/ml y valores límite entre 7 y 10 ng/ml (Díaz, el. al., 2007).

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Prueba de triple estímulo: Consiste en la realización simultánea de las pruebas de hipoglucemia insulínica, de TRH y de LHRH. Se utiliza fundamentalmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía hipofisaria, sobre todo cuando los valores de las hormonas basales no son concluyentes.Una vez establecido el diagnóstico clínico y bioquímico del hipopituitarismo se debe proceder al estudio morfológico de la región hipotálamo-hipofisaria. La técnica de imagen de mayor utilidad es la RM con gadolinio, con mejores resultados que la tomografía axial computarizada (TAC) en cuanto a la definición de áreas como el tallo hipofisario, el quiasma óptico y los senos cavernosos (Imagen 11). El diagnóstico etiológico

definitivo de los tumores hipofisarios inmunohistoquímicas (Díaz, el. al., 2007).

se

establecerá

por

técnicas

Figura . Diagnóstico para panhipopituitarismo Fuente: Díaz, el. al., 2007

1.6. Tratamiento El tratamiento del panhipopituitarismo depende de la causa que lo provoca y de las hormonas que estén deficientes. El objetivo del tratamiento es restaurar los niveles normales de hormonas en la sangre de la tiroides, las glándulas suprarrenales, los niveles de estrógeno o de testosterona, y algunas veces la hormona del crecimiento (Adisen, 2017). Además, el tratamiento de la causa intentando restaurar el eje o los ejes afectados. Por lo general, el tratamiento del panhipopituitarismo consiste en una terapia de reemplazo hormonal (Seoane, 2012). La sustitución con hormona gonadal (GH) en adultos y niños con déficit de GH se realiza con GHrh. En cuanto a la sustitución de la función gonadal, en varones se utilizan derivados de la testosterona, ya sea por vía transcutánea en preparados en gel en forma diaria o i/m de liberación prolongada que se administra c/28 días o c/ 3 meses según la presentación, ajustándose según la respuesta. Antes de iniciar un tratamiento con testosterona se debe descartar cáncer de próstata mediante el antígeno prostático específico (PSA), ya que constituye una contraindicación para su inicio. La monitorización

de la dosis se realiza con la testosterona sérica que deberá mantenerse normal para la edad. En cuanto a las mujeres, en las premenopáusicas se utilizarán estrógenosprogestágenos, la dosis y el tipo de estrógeno se adecuará a la edad de la paciente, siendo los más usados los contraceptivos orales en mujeres jóvenes y el valerato de estradiol a edades próximas a la menopausia (Seoane, 2012). En el déficit de hormona estimulante de la tiroides (TSH) se trata con levotiroxina sódica a una dosis que mantenga una T4L normal. De coexistir insuficiencia suprarrenal deben iniciarse siempre primero los glucocorticoides ya que la hormona tiroidea aumenta el clearance de cortisol, con lo cual existe riesgo de crisis suprarrenal (Seoane, 2012). Ante la sospecha de déficit de ACTH (hormona adrenocorticotropa, corticotropina o corticotrofina) deberá iniciarse sustitución luego de sacada sangre para su confirmación en casos graves o luego de confirmado el déficit. Esta se realiza con hidrocortisona entre 10-20 mg /día u otro corticoide a dosis equivalente, habitualmente 10 por la mañana y 5 por la tarde, simulando el ritmo circadiano endógeno. El control es clínico. Educar al paciente sobre doblar o triplicar la dosis en caso de procesos intercurrentes, y en caso de intolerancia a la vía oral recibir hidrocortisona parenteral entre 50 y 100 mg c/8-12 hs (Seoane, 2012). Si existe un tumor que pueda estar oprimiendo o causando daños a la glándula pituitaria, es posible que sea necesario extraerlo. En este caso, la propia cirugía o una posible radioterapia, podrían provocar un hipopituitarismo o panhipopituitarismo. Después de la cirugía, será necesario un seguimiento a largo plazo para verificar la función pituitaria (Adisen, 2017).

Cuadro 2.

Figura . Hipofisectomía Fuente: Díaz, Rodríguez, Runkle y Novoa, 2007.

1.7. Pronóstico El panhipopituitarismo por lo general es permanente. Requiere tratamiento de por vida con uno o más medicamentos. en los pacientes con insuficiencia hipofisaria existe aumento de la mortalidad (x2) de origen respiratorio y cardiovascular (Seoane, 2012). 1.8 Incidencia en Guatemala Gráfica 1. Incidencia Panhipopituitarismo del año 2016 a 2018 por grupo etario y sexo

Fuente. Datos obtenidos por el Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social de Guatemala, 2018.

Se observa la mayor incidencia del hipopituitarismo en el grupo de hombres de 0 meses a 9 años de edad con 54 casos. Como se puede observar también presenta la mayoría de casos para mujeres en esta enfermedad de 38 casos; sin embargo, este no se considera un factor de riesgo para padecer dicha enfermedad....