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M1.- HOMEÒSTASI i REGULACIÓ

SESSIONS ABP

ABP nº4

M1.- HOMEÒSTASI i REGULACIÓ: Bioquímica, Biologia cel·lular i Genètica Paula Sala Carazo

2015-2016

SETMANA 4

Paula Sala Carazo

Medicina Universitat de Girona

M1.- HOMEÒSTASI i REGULACIÓ

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ABP nº4

ÍNDICE DEL ABP nº 4: 1. Catabolismo de las proteínas 1.1. Hidrólisis 1.2. Transaminación 1.3. Desaminación 1.4. Glutamina y Alanina, transportadors d’amoníac. 1.5. Destino de los esqueletos carbonados 2. Ciclo de la Urea 3. Conexiones entre el ciclo de la urea i el ciclo del ácido cítrico (CK). 4. Transporte de las proteínas: comunicación celular.

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1.- Catabolismo de las proteínas Para explicar el catabolismo de una proteína, que al fin y al cabo es su degradación, lo que tenemos que mirar primero es de qué está hecha la proteína:

Las proteínas son agrupaciones de aminoácidos plegados de una determinada forma según su cadena lineal, por tanto lo que vamos a degradar serán los aminoácidos, las subunidades de las proteínas. Los aminoácidos están compuestos por: -

Carbono Central Grupo Carboxilo Cadena lateral variable Grupo amino Grupo hidrógeno

Otra cuestión que debemos plantearnos es si la degradación de aminoácidos es útil, por tanto, cuándo se hace? 1. Durante la síntesis y degradación de proteínas celulares  si no se necesitan para síntesis. 2. Dieta rica en proteínas  aa exceden les necesidades 3. Inanición o diabetes mellitus  No hay glúcidos ni otros compuestos energéticos disponibles. Lo que distingue la degradación de los aminoácidos respecto las otras catabolizaciones, es que cada aminoácido contiene un grupo amino que habrá que eliminar. Por tanto, las rutas de degradación de los aminoácidos incluyen un paso clave en el que se separa el grupo α-amino del esqueleto carbonado desviándolo hacia rutas de metabolismo del grupo amino. Por tanto como vemos en el esquema, se separan las rutas hacia dónde va una parte del aminoácido y hacia dónde va la otra, así pues también sus funciones. Dividiremos el catabolismo de la proteína en tres partes: 1. 2. 3. 4.

Hidrólisis de la proteína Transaminación Desaminación Destino de la cadena carbonada

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Explicaremos también los mecanismos de transporte del amino por la sangre y otros tejidos, y posteriormente explicaremos la excreción del nitrógeno mediante el ciclo de la urea.

1.1. Hidrólisis de la proteína 1. La entrada de la proteína de la dieta estimula la secreción de la gastrina por la mucosa gástrica, que a la vez estimula la secreción de ácido clorhídrico y pepsinógeno. 2. El jugo gástrico es un agente desnaturalizante, que despliega las proteínas globulares y hace que sus enlaces peptídicos internos sean más asequibles a la hidrólisis enzimática. 3. El pepsinógeno pasa a pepsina activa en el estómago e hidroliza las proteínas ingeridas dando así péptidos más pequeños. 4. Luego el contenido que teníamos en el estómago, pasa a el intestino y se secreta la hormona secretina a la sangre. Ésta estimula el páncreas para que secrete bicarbonato al intestino delgado para neutralizar el HCl gástrico (así se sube el pH). 5. La entrada de aminoácidos en el duodeno (intestino) produce la liberación a la sangre de la colecistoquinina, que estimula la secreción de varios enzimas pancreáticos. Pero estos la mayoría están en forma de zimógenos porque así se protege las células exocrinas de un ataque proteolítico destructor. El páncreas se autoprotege además contra la propia digestión produciendo un inhibidor específico: inhibidor pancreático de tripsina (evita la producción prematura de enzimas proteolíticos activos dentro de las células pancreáticas.

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6. La degradación de los péptidos cortos en el intestino delgado se completa con otras peptidasas intestinales. Hay diferentes tipos y cabe destacar la aminopeptidasa que hidroliza residuos aminoterminales sucesivos de péptidos cortos. La mezcla resultante de aminoácidos libres se transporta a las células epiteliales que recubren el intestino delgado a través de las cuales los aminoácidos entran en los capilares sanguíneos en las vellosidades y se transportan al hígado. Una vez hemos llegado al hígado, tendremos que catabolizar estos aminoácidos.

1.2.- Transaminación Recordem que en la fase anterior hem obtingut els aminoàcids i aquests han passat als capilars gràcies a les cèl·lules epitelials i mitjançant els capilars arriben al fetge. Una vegada al fetge es produirà aquest procés en el citosol de les cèl·lules hepàtiques. En los hepatocitos, el glutamato se transporta desde el citosol a la mitocondria, donde experimenta la desaminación oxidativa catalizada por la L-glutamato deshidrogenasa. La acción combinada de una aminotransferasa y la glutamato deshidrogenasa se conoce como transdesaminación. El piridoxal fosfato funciona como un transportador intermedio de grupos amino en el sitio activo de las aminotransferasas. Experimenta transformaciones reversibles entre su forma aldehído y su forma aminada, que puede ceder su grupo amino a un αcetoácido. Este cofactor está unido al sitio activo de la enzima mediante un enlace tipo Base de Shiff. De aminotransferases en tenim de diferents tipus, les més importants són la alanina aminotransferasa i la aspartat aminotransferasa, totes tenen PLP.

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A continuación, cuando ya tenemos el glutamato, éste según qué vía tenga que precursar hará una cosa u otra, pero lo que sigue es que este compuesto tiene que liberarse de su grupo amino en el hígado y prepararlo así para la excreción. Este proceso se conoce como desaminación:

1.3.- Desaminación Aquest procés es produeix a l’interior del mitocondri, consisteix en passar de glutamat a αcetoglutarat, que podrà ser o bé precursor de la síntesi de glucosa o bé podrà anar cap al cicle de Krebs, ja que és un intermediari del procés. Per fer aquest pas es necesita NAD+ o NADP+, segons quin sigui l’enzim que catalitza la reacció.

1.4.- Glutamina i alanina, transportadores de amoníaco. Cuando se genera amoníaco libre, el proceso que se dará en algunos órganos es el paso de LGlutamato junto con el amoníaco a glutamina. Esta reacción la cataliza la glutamina sintetasa. Después de su transporte a través de la sangre la glutmaina entra en el hígado donde el enzima glutaminasa libera NH4+ en la mitocondria. Una vez en el hígado, se eliminará el amoníaco mediante la síntesis de urea. Otro transportador de amoníaco, es la alanina, que juega un papel muy importante en el transporte de grupos amino al hígado en una forma no tóxica mediante la ruta ciclo de la glucosa-alanina. Este proceso de transporte se dará mucho en los tejidos musculares, tal y como podemos ver en el dibujo. ¿De qué depende usar un transportador u otro? -

Si el amoníaco se encuentra en el músculo, se producirá el ciclo de la glucosa-alanina, con lo cual el transportador usado será la alanina. Si el amoníaco se encuentra en cualquier otro tejido, el transportador será la glutamina, ya que el glutamato es tóxico y no puede encontrarse en la sangre.

Este proceso se dará cuando una célula haya tenido que degradar una proteína y no se encuentre en el sitio donde se hace normalmente este proceso, que es el hígado, por tanto tendremos que transportar este grupo amino hasta el hígado para procesarlo correctamente.

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Este es el esquema del paso de una sustancia a otra y teniendo en cuenta de dónde procede el grupo amino, por ejemplo si nos fijamos en las proteínas ingeridas, vemos que no necesita transportador porque los aminoácidos son transportados al hígado tal y como se ha visto anteriormente. Dependiendo de dónde nos encontremos tendremos glutamato o glutamina, ya que recordemos que el glutamato no puede viajar por la sangre, es tóxico. La enzima que cataliza esta reacción es la glutamina sintetasa, y la que cataliza la reversible es la glutaminasa, tal y como se ve en el esquema. Sangre

Ciclo de la glucosa-alanina Este proceso se da cuando tenemos proteína muscular degradada que libera grupos amino, tóxicos para el organismo y estos tienen que ser excretados. Esta reacción es reversible tal y como vemos en el esquema, porque tanto una ruta como la inversa la cataliza la misma enzima, alanina aminotransferasa.

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1.5.- Destino de los esqueletos carbonados Algunos aminoácidos, se convierten en glucosa, otros en cuerpos cetónicos, y por ese motivo clasificamos según sean de un tipo u otro (también pueden ser de los dos) en aminoácidos cetogénicos y glucogénicos. -

CETOGÉNICOS: fenilalanina, tirosina, isoleucina, leucina, triptófano, treonina y lisina. Se transforman en cuerpos cetónicos en el hígado mediante la siguiente reacción: Aminoácido  Acetoacetil CoA y/o Acetil CoA  Acetoacetato  Acetona y βhidroxibutirato (cuerpos cetónicos)

-

GLUCOGÉNICOS: Son degradados a

Piruvato α-cetoglutarato succinil-CoA Fumarato Oxalacetato

Estos procesos los podemos ver claramente en el siguiente esquema:

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2.- Ciclo de la urea Los humanos somos un tipo de animales llamados ureotélicos, es decir necesitamos vías para la excreción del nitrógeno que minimicen tanto la toxicidad como la pérdida de agua. Estos animales se caracterizan por extretar el nitrógeno en forma de urea. En los humanos, el amoníaco depositado en las mitocondrias de los hepatocitos se convierte en urea mediante el ciclo de la urea. Sin embargo, hay tres pasos que tienen lugar en el citosol. Parte del amoníaco también llega al hígado vía bena porta desde el intestino.  VER EL ESQUEMA

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BALANÇ: Aspartat + NH4 + CO2 + 3ATP + H2O  Urea + Fumarat + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi

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3.- Conexiones entre el Ciclo de la Urea y el del Ácido Cítrico. 1

Dado que el fumarato producido en la reacción de la arginino-succinasa es también un intermediario del ciclo del ácido cítrico, los ciclos están, en principio, interconectados en un proceso conocido como el “doble ciclo del Krebs”. Sin embargo, cada ciclo puede funcionar de manera independiente y la comunicación entre ellos depende del transporte de intermediarios clave entre la mitocondria i el citosol. Varios enzimas del ciclo del ácido cítrico, incluido la fumarasa (fumarato hidratasa) y malato deshidrogenasa, también están presentes como isoenzimas en el citosol. Por este motivo, el fumarato generado en la síntesis citosólica de arginina, puede convertirse a malato en el citosol (1), y estos intermediarios pueden seguir siendo metabolizados en el citosol o ser transportados a las mitocondrias para su utilización en el ciclo del ácido cítrico. El aspartato formado en las mitocondrias por transaminación entre el oxalacetato y el glutamato puede ser transportado al citosol, donde actúa como dador de nitrógeno en la reacción del ciclo de la urea catalizada por la argininosuccinato sintetasa. Estas reacciones, que constituyen la desviación del aspartato-argininosuccinato, proporcionan vínculos metabólicos entre las rutas. Regulación del ciclo de la urea: El flujo de nitrógeno varía con la dieta, por tanto tendremos un mecanismo puramente mediante la regulación de las velocidades de síntesis de los cuatro enzimas del ciclo de la urea (y el carbamil fosfato sintetasa I ), que nos permitirán regular qué hacer según las necesidades del organismo.

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Otro tipo de regulación es la alostérica de al menos un enzima clave que ajusta el flujo a través del ciclo de la urea. Este es la carbamil fosfato sintetasa I (activado alostéricamente por N-acetilglutamato – se sintetiza a partir de AcetilCoA y glutamato). La arginina también es un activador de esta enzima (Nacetilglutamato sintasa), por tanto un activador del ciclo de la urea.

4.- Transporte de las proteínas: comunicación celular. Hay dos tipos de transporte distintos, el activo y el pasivo. En el pasivo las moléculas van a favor de gradiente y no se consume ATP. En cambio en el activo, las moléculas van en contra de gradiente y para hacer eso se necesitará consumo de ATP. TRANSPORTE PASIVO Va a favor de gradiente electroquímico. No consume ATP. Gradiente químico = De más a menos concentración de sustrato Gradiente eléctrico = De voltaje positivo a negativo. - Difusión SIMPLE: pasan a través de la bicapa mediante difusión moléculas pequeñas tales como gases, moléculas hidrofóbicas (por ejemplo hormonas) y moléculas pequeñas sin carga y polares muy pequeñas. - Difusión FACILITADA: pasan a través de proteínas transmembrana que pueden ser o bien “carriers” o bien “canales”. Un ejemplo de este transporte son la acil carnitina, el citrato y el malato. o Carriers: Estas proteínas cambian la conformación permitiendo así entrar a la molécula específica. Utilizan este tipo de transporte glúcidos, algunos aminoácidos, nucleótidos. o Canales: Son como poros abiertos de la membrana que dejan pasar a las moléculas de tamaño y carga pertinentes. Un tipo de canales son los canales iónicos, que pueden estar cerrados o abiertos, son muy selectivos y la velocidad de transporte es muy alta. Estos canales están regulados por el voltaje o por ligandos. Un ejemplo de canal son las aquoporinas, que sirven para transportar agua más rápidamente.

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TRANSPORTE ACTIVO Este tipo de transporte consiste en pasar moléculas a través de la bicapa que van en contra de gradiente. Hay de dos tipos diferentes: -

Consume directamente ATP para poder hacer el transporte = PRIMARIO Está acoplado a un gradiente iónico generado por otro transporte activo = SECUNDARIO

Un ejemplo de transporte activo es la Bomba de Sodio-Potasio, y concretamente es Transporte Activo Primario y Antiport. Luego también tenemos como Antiport el transportador de ATP en la cadena transportadora de electrones. El 25% de l’energia obtinguda per la cèl·lula, és consumida per la bomba de Sodi-Potassi.

Dintre dels tipus de proteïnes transportadores tenim: -

Canals  proteïna amb conformació que genera un porus pel qual entra la molécula (poden estar oberts o tancats). Proteïnes transportadores  té una conformació que es modifica quan es produeix el transport. Presenten canvis conformacionals a molts nivells. Dentro de estos tipos de transporte de las proteínas transportadoras tenemos diferentes maneras de transportar las moléculas de lado a lado de la membrana. Estas son: o o o

Uniport Simport Antiport

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Exemple de transport associat a gradient generat per transport: simport de sodi-glucosa.

Entren 2 sodis a favor de gradient cap a l’interior que provoquen una alliberació d’energia utilitzada per la glucosa que vol entrar en contra de gradient cap a l’interior. Això es produirà a les cèl·lules intestinals.

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