Quinolinas e Isoquinolinas PDF

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UNIVERSIDAD DE GUANAJUATODIVISION DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTASQUIMICA ORGANICA IIIPROFESOR: CESAR ROGELIO SOLORIO ALVARADO“QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS”AGOSTO 2017INTEGRANTES:ANDREA JOHANA FALCON AGUIRREDENISSE ABIGAIL SOTO PADILLALUCERO ALEJANDRA VELA LOPEZMARIA YANELY ZAVALA GUZMANELSA GUADALUPE ...

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UNIVERSIDAD DE GUANAJUATO DIVISION DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS

QUIMICA ORGANICA III

PROFESOR: CESAR ROGELIO SOLORIO ALVARADO

“QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS”

AGOSTO 2017 INTEGRANTES: ANDREA JOHANA FALCON AGUIRRE DENISSE ABIGAIL SOTO PADILLA LUCERO ALEJANDRA VELA LOPEZ MARIA YANELY ZAVALA GUZMAN ELSA GUADALUPE HERNANDEZ VALADEZ CARLA LIBETH GARCIA RAMIREZ

GENERALIDADES DE QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS Los heterociclos más importantes en los que un anillo de benceno y uno de piridina se hallan fusionados son la quinolina e isoquinolina, aunque existen algunos derivados del catión

Aunque el criterio de carácter aromático que predice la regla de Hückel sólo se aplica estrictamente a compuestos monocíclicos, se reconoce que este tipo de compuestos conservan sus propiedades aromáticas aunque en forma modificada.

Los sistemas quinolínicos e isoquinolínicos se encuentran en la naturaleza y se conocen muchos compuestos que presentan esta estructura, algunos de ellos se han obtenido por síntesis directas que implican la construcción del anillo. Las quinolinas e isoquinolinas son heterociclos muy importantes ya que sus estructuras se encuentran en muchos alcaloides que presentan actividad biológica. La quinina, agente antimalarico, es un ejemplo de alcaloide quinolínico. Por otro lado la morfina, una tetrahidroisoquinolina, es un alcaloide que se encuentra en el látex (savia) de la cápsula de ñas semillas de la amapola o adormidera (papaver somniferum). La morfina y su diacetal, la heroína, se utilizan para el control del dolor severo. La papaverina también se extrae de la dormidera y se utiliza como relajante muscular. La quinolina era utilizada desde la antigüedad en el aceite de Dippel como remedio a las infecciones. De hecho este compuesto es denominado el antepasado de los antibióticos.

El descubrimiento de este compuesto supuso una auténtica revolución en el siglo XIX ya que con él podían tratarse numerosas infecciones dermatológicas, urinarias, ginecológicas e intestinales. Las propiedades químicas de estas estructuras vienen determinadas, en gran medida por la unidad de piridina. Debido a la presencia del par electrónico del nitrógeno que no participa en la nube 𝜋 del ciclo, son heterociclos con carácter básico, quinolina pka=4,9 y isoquinolina pka=5.4. Por ello presentan la tendencia a unirse con electrófilos por el sitio del nitrógeno Quinolína

Forma: liquida Color: marrón claro Olor: desagradable Fórmula molecular: C 9H7N Peso molecular: 129.16 g/mol Densidad: 1.093 g/ml Punto de fusión: 15 °C Punto de ebullición: 237 °C pKa: 4.85 Solubilidad en agua: Ligeramente soluble en agua la quinolina se descubrió del alquitrán de hulla en 1834 y poco tiempo después 1842 se detectó en la destilación de la quinina con álcali. Isoquinolina

Fórmula: C9H7N Apariencia: Líquido oleoso amarillento, escamas, higroscópicas cuando se encuentra sólido. Olor desagradable.

Peso molecular: 129.16 g/mol Densidad: 1.1 g/ml Punto de ebullición: 243 °C Punto de fusión: 27 °C pka=5.4. Estructuras Resonantes de la Quinolina: Las estructuras neutras de la quinolina muestran dos contribuciones de modo carácter quinoide y una estructura donde el anillo del heteroátomo existe en la forma 1,3-dieno. La prescencia de piridina se refleja en las formas canónicas aniónicas de las cuales las más importantes son las que mantienen el benceno intacto con cargas positivas en el C -2 y c-4.

Las longitudes de enlace están de acuerdo con las estructuras resonantes mostradas de tal forma que las distancias 1,2- 5,6- y 7,8- son más cortas que las distancias C-C en el benceno Hay también presente un momento dipolar de 2.19D en la dirección del átomo de nitrógeno. En el caso de la isoquinolina se observa un comportamiento similar, siendo la posición C-1 la única que mantiene la integridad del carbociclo.

Aspectos Importantes La quinolina fue aislada en 1834 y la isoquinolina en 1885. Son heterociclos más importantes en los que un anillo de benceno y uno de piridina se hallan fusionados son la quinolina e isoquinolina, aunque existen algunos derivados del catión quinazolinio. Son heterociclos con

carácter básico, quinolina pka=4,9 e isoquinolina pka=5,4. Po ello presentan tendencia a unirse con electrófilos por el sitio de nitrógeno. La isoquinolina es un isómero estructural de la quinolína. La isoquinolína y la quinoleína son benzopiridinas

Aunque el criterio de carácter aromático que predice la regla de Hückel sólo se aplica estrictamente a compuestos monocíclicos, se reconoce que este tipo de compuestos conservan sus propiedades aromáticas aunque en forma modificada. Algunos derivados de interés. Los sistemas quinolínicos e isoquinolínicos se encuentran en la naturaleza y se conocen muchos compuestos que presentan esta estructura, algunos de ellos se han obtenido por síntesis directas que implican la construcción del anillo.

Las quinolinas integran una familia de antibióticos conocida desde la década del 60, a partir de la investigación de antimaláricos. La primera quinolina usada en clínica fue el ácido nalidíxico, introducido en 1962. Junto con el ácido pipemídico, obtenido en 1973, integran la primera generación de quinolinas. Ambos fueron considerados antisépticos urinarios. Desde entonces se han sintetizado e investigado gran número de quinolinas, buscando incrementar su actividad y espectro de acción y reducir sus efectos adversos. Las quinolinas de segunda generación son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ). Existe una tercera generación integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente están en desarrollo las de cuarta generación. Aunque las primeras quinolonas tenían actividad sólo contra bacterias aerobias gran negativas y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias, las nuevas quinolonas se han convertido en un armamento muy importante contra mayor número de infecciones. Ello deriva del mayor espectro de actividad, su buena biodisponibilidad y penetración tisular.

Estructura química Las quinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis. El núcleo central de su estructura es el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína. En su estructura básica las FQ se distinguen de su predecesora, el ácido nalidíxico, en agregar 1 (en posición 6) o más átomos de fluor. Con ello aumenta la capacidad de penetración al interior de la célula bacteriana y la afinidad por la girasa. La diferencia estructural entre las FQ está basada en los cambios hechos en posición 1, 5, 7 y 8. Ello explica la diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos componentes de la familia y ha llevado a clasificar las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta generación. Clasificación de las quinolinas Primera Generación: Se utilizan exclusivamente como antisépticos urinarios porque no alcanzan niveles séricos suficientes y se eliminan por orina en forma activa. Por ejemplo: ácido nalidíxico, cinoxacina, ácido pipemídico. Segunda Generación: Estas son las propiamente llamadas fluoroquinolinas. Tienen un espectro de actividad más amplio, cubriendo estafilococos y la Pseudomona Aeruginosa y ya no sólo en el tracto urinario sino también a nivel sistémico. Ejemplos: enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, norfloxacina, amifloxacina, lomefloxacina, levofloxacina. Esta generación se puede dividir en 2 grupos: Norfloxacina, Enoxacina y Lomefloxacina: Tienen actividad contra enterobacterias y pseudomona aeruginosa pero sólo actúan en el tracto urinario. Ciprofloxacina y Ofloxacina: Tienen actividad contra enterobacterias, pseudomona aeruginosa y gérmenes atípicos (como clamidia, mycoplasma y legionella) y tienen acción a nivel sistémico y urinario. Tercera Generación: Surgieron ante la necesidad clínica de un cubrimiento antibacteriano más amplio, específicamente contra bacterias grampositivas. Tienen actividad contra enterobacterias. Ejemplos: Aeruginosa, gérmenes atípicos y estreptococos. sparfloxacina , tosufloxacina, gatifloxacina. Cuarta Generación: Estas nuevas drogas fueron sintetizadas para aumentar el espectro antibacteriano contra los anaerobios, preservando a su vez el espectro previo de las quinolonas de tercera generación. Ejemplos: Trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina. Como se puede observar, las quinolonas son de uso clínico específicamente, por lo que tienen aplicación en la industria farmacéutica. Síntesis de quinolinas. Las síntesis clásicas de quinolinas son tres: a) a partir de la condensación de una amina aromática primaria y un compuesto carbonílico α,β-insaturado y una oxidación posterior; b) a partir de aminas aromáticas primarias y compuestos 1,3-dicarbonílicos; c) a partir de 2carbonilanilinas y un compuesto carbonílico.

Síntesis de isoquinolinas. Dos síntesis de isoquinolinas son: a) la ciclación de una fenetilamida y una oxidación posterior; b) la condensación de un arilaldehído con un aminoacetal y una ciclación posterior.

Reactividad general En las quinolinas e isoquinolinas al igual que en la piridina el orbital de no enlace del nitrógeno reacciona como amina terciaria, por lo tanto, frente a electrófilos, el orbital “n” del nitrógeno es el primero que reacciona para formar los cationes quinolinio e isoquinolinio respectivamente.

Reactividad frente a electrófilos

Tanto en la quinolina como en la isoquinolina las reacciones de sustitución electrofílica aromática se llevan a cabo sobre el anillo bencenoide con las mismas condiciones que para el benceno pues el anillo de piridina esta desactivado en comparación con el benceno, en las posiciones contiguas a la unión de los anillos C -5 y C-8, la proporción depende de la reacción en concreto y de si se trata de quinolinas e isoquinolinas, ya que la densidad electrónica disminuye en el anillo piridinoide por la presencia del átomo de nitrógeno. Lo cual se debe a que el carbocatión que se forma (producto del ataque electrofílico a estos carbonos) permanece preferentemente sobre el benceno, con una menor conjugación a la parte piridínica que está desactivada por el electrófilo unido al nitrógeno. Por la misma razón estos carbonos son los preferidos en la SEAr en la isoquinolina. En condiciones violentas (alta temperatura) la SEAr se da preferentemente sobre C7. Para llevar acabo la SEAr sobre C3 (parte piridínica de la quinolina) se requieren condiciones especiales de reacción, en la parte piridínica de la isoquinolina no es posible llevar acabo la reacción de SEAr. El hecho de que el nitrógeno del heterociclo reaccione primeramente con electrófilo y forme el catión correspondiente, esto desactiva el sistema, la parte más desactivada es la correspondiente a la piridina, por lo cual los carbonos de la parte bencénica presentan una reactividad mayor. La regio-selectividad del electrófilo entre C5 o C8, dependerá de la posición de la carga positiva del catión quinolinio o isoquinolinio. En el primero, cuando la carga positiva está sobre el nitrógeno, el C5 está activado (es susceptible al ataque electrofílico) y C8 desactivado, en cambio cuando la carga positiva está sobre C4, se activa C8 y se desactiva C5. En el isoquinolino solo se desactiva C8, por lo cual este compuesto presentará la SEAr preferentemente sobre C5

Reactividad frente a nucleófilos .

Como en el caso de la piridina, la presencia del heteroátomo, favorece el ataque de Nu- sobre dicho anillo. Las reacciones de sustitución del halógeno en las 2- y 4-haloquinolinas y en las 1y 3- haloisoquinolinas se llevan a cabo en presencia de nucleófilos.de forma semejante a lo que ocurre en las piridinas. Las quinolinas e isoquinolinas llevan a cabo reacciones de sustitución nucleofílica con amiduro de sodio en las posiciones 2 y 1 respectivamente. En presencia de alquilo s o arilos metálicos producen dihidroquinolinas y dihidroisoquinolinas, las cuales pueden ser rearomatizadas. Formación de aniones. Los carbonos unidos a las posiciones 2 y 4 de las quinolinas y los unidos a la posición 1 de las isoquinolinas pueden desprotonarse y llevar a cabo reacciones de alquilación o acilación. Como cabria esperar se oxida más fácilmente el anillo rico en electrones(benceno) y se reduce el menos rico (piridina con N sustractor).

Nitración

Sulfonación:

Halogenacion

Alquilación y arilación:

Hidroxilación

Aminación:

Reducciones: El anillo heterociclico es reducido más fácil que el anillo del benceno; la adición regioselectiva de los cuatro hidrogenos es fácil, dependiendo de las condiciones, se reducirá en el anillo carbonilico o en el anillo heterociclico.

Métodos de sintesis de quinolina e isoquinolinas

Quinolinas a partir de arilaminas y compuestos 1,3-dicarbonilicos: Anilinas reaccionan con compuestos 1,3-dicarbonilicos para dar intermedios que tras ciclar en medio ácido generan el heterociclo.

Quinolinas a partir de arilaminas o anilinas y carbonilos alfa,beta-insaturados:

Quinolinas a partir de orto-acilarilaminas y compuestos carbonilos:

Isoquinolinas a partir de arilaldehidos y aminoacetales:

Isoquinolinas a partir de ariletilaminas:...