Sx de herencia mendeliana clasica y herencia no clasica PDF

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descripcion de los sindromes mas frecuentes y represntativos...

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JESICA ROBLES MUÑOZ | 3°C Autosomica dominante Varios individuos afectados de la familia Varias generaciones: Vertical No importa el sexo Riesgo de transmitir: 50%

| GENETICA SEGUNDO PARCIAL Autosomica recesiva Ligada a X dominante Hermandad del proposito > mujeres que hombres Horizontal

Vertical

No importa el sexo 25% afectado 25% sano 50% portador

Si importa el sexo Mujer -> Varon: 50% Mujer -> Mujer:50% Varon -> Mujer: 100% Varon -> Varon: 0%

En heterocigota En homocigosis grave

…. Homocigota

Expresividad variable

Predispuesta por consanguinidad Afectacion de enzimas Albinismo Fenilcetonuria Fibrosis quística Hemocromatosis Anemia drepanocitica Ectiosis Displasia diastrofica Todas las anormalidades cromoosomicas

En heterocigota En homocigosis En hemicigota Mjer afecta leve Varon afecta grave o letal

Acondroplasia Huntington 2 Neurofibromatosis 1 Hipercolesterolemia Sx Marfan Poliquistosis renal Esclerosis tuberosa

   





Raquitismo hipofosfatemico Incontinencia pigmentaria 1

Ligada a X recesiva Mujer portadora Varon enfermo Horizontal Si importa el sexo Mujer -> Varon: 50% Mujer -> Mujer:50% Varon -> Mujer: 100% Varon -> Varon: 0% Afectado + portadora: Lyonizacion mujeres -> Afectacion Mujer heterocigota Es homocigota y hemicigota > En cosanguinidad

Hemofilia A Daltonismo (R yV) Distrofia muscular de Duchenne Sx de Alport Deficiencia de Ornitina transcarbamailasa Enf. De Norrie Mucopolisacaridosis II- Sx Hunter

Penetrancia: % de inidviduos con un genotipo dado que expresa el fenotipo Expresividad: Grado o intensidad con que se expresa una enfrermedad Cuadros de Punet, Arbol: Mitad de relleno en AR; Punto en XR Conceptos: 1. Heterogeneidad genética: Diferentes genes mutantes dan un cuadro clx similar [En AD] 2. Alelos: Formas alternativas de genes naturales 3. Homocigoto: Ambos alelos iguales 4. Heterocigoto: Ambos alelos diferentes 5. Locus: Lugar de cada gen en su cromosoma correspoondiente 6. Genotipo Fenotipo Gen Leyes de Mendel: Analisis de 7 caracteristicas en chicharos 1. Ley de la uniformidad o principio de ley de la dominancia: Pura + Pura = Dominanate 2. Ley de la segregación independiente 3. Ley de la distribución independiente: c/característica se heredad independiente (Color, altura, etc) Herencia Mendeliana clásica: 1. Localizacion del gen: a. Autosoma b. Sexocromosoma – ligado al X 2. Efecto en gen: a. Dominante b. Recesivo 3. Patrones: AD, AR, XD, XR

Enferemdad

Gen

Codifica

Cuadro Clx

Dx

Tx

JESICA ROBLES MUÑOZ | 3°C | GENETICA SEGUNDO PARCIAL Acondroplasia 4p16.3 Receptor 3 del Macrocefalia + Manos en FGFR3 Fx de tridente +Miembros crecimiento cortos [Enanismo] + fibroblastico Estatura baja + Geru varum + Gibosidad toracolumbar + Lordosis lumbar + Cabeza grande + Hipoplasia de ½ cara Corea de Huntington 2 Mal de San Vito

4 Huntingtina repeticion de 36 a 120 veces Gen HTT

Neurofibromatosis NF1 17q11.2 1 O Enf de Von Rechilinhauser

Neurofibromina

Albinismo oculocutaneo

OA1 GPR143

Enzima tirosinasa

Fenilcetonuria PKU

PAH 12q22 —q24.2

Fenilalanina hidroxilasa PAH

Fibrosis quística

7q CFTR

Regulador transmembrana de fibrosis quística: Canal de Cl-

Raquitismo hipofosfatemico

FGF23

Incontinencia pigmentaria 1 Sx de Bloch Siemens

Gen NEMO: Fx Nuclear KB

Clx + radiografia [placa metafisiaria] + ultrasonido [Miembros y polihidramnios] + ADN [10-12 sem] + Amniocentesis [16-18sem] Cambios de comportamiento Clx + + movimientos anormales Tomografia C + Resonancia [Espasmodicos, inusuales, M + Tomogr lentos e incontrolables] + Emision de perdida de memoria + deterioro del habla + temblor Positrones Agrandamiento del cráneo + Clx + Deformacion de huesos de antecedentes facies + ceguera + convulsiones + tumores en piel [neurofibromas nodulares] + Manchas color café con leche +Pecas Marca de Crowe + Glioma del N. Optico + Hamartomas del iris Tamizaje Nistagmo, fotofobia, menor neonatal + agudeza visual, menor Clx melanina: Cabello, piel, ojos Acumulacion de Phe en Cribado sangre y cerebro + Retraso neonatal deldesarrollo gradual y del [Tamiz] crecimiento + convulsiones y temblores + eccema + vomitos + acidosis metab + Retraso mental + Cambio de coloración Multisistemica: Diarrea Test del crónica + malabsorción + sudor + deshidratación hiponatremica, Genetico + hipocloremica, hipokalemica + Elastasa fecal alcalosis met + edema + ileo + Tamizaje meconial + hepatomegalia + neonatal prolapso rectal + pólipos nasales + ictericia RN + Sx respiratorios recurrentes Hipofosfatemia + raquitismo + Ca normal + retraso del crecimiento, dolor oseo, deformidades esqueleticas Exantema ampolloso que Clinico + genético sigue líneas de Blashko + + histologico placas verrugosas + maculas

No Tx, solo anormalidades subyacentes

No Sintomatico

No especifico

Lentes, protección vs Rayos UV Dieta baja en Phe + regulación de la acidosis

Kinesiterapia ventiltoria + ATB + Nutricion + Trasplante pulmonar

Tx sintomático: Ampollas, dientes,

JESICA ROBLES MUÑOZ | 3°C | GENETICA SEGUNDO PARCIAL hiperpigmentadas + Anomalias dentarias + alopecia + distrofia ungueal + afectación de retina y SNC Hemofilia A F8 Xq28 Fx VIII o IX Hemorragias F9 Xq27 espontaneas + Sangrados en articulaciones, musculos [Hemartosis, hematomas]+hematurias

Daltonismo (R yV)

X

Pigmentos de conos verde y rojo

Distrofia muscular de Duchenne

DMD: Duplicacio no mutacion sin sentido

Xp21.2





Sin distinción de color [Acromatico, monocromático, dicromático, tricromatico anomalo] Atrofia y debilidad muscular progresiva + Hipertrofia de pantorrillas [Sgn de Gowers +] + Pierden capacidad de caminar + contracturas de articulaciones + escoliosis + cardiomiopatía + insuficiencia respiratoria

Analisis de coagulación: Tpo de coagulación: Fx coagulación + Prenatal en vellosidades corionicas/ SV umbilical Laminas de manchas de Stilling e Ishihara

Cuadro clx + historial + Lab [Nuvel de creatinina aumentado] + biopsia + análisis molecular

Derivados plasmáticos + Anticuerpos inhibbidores

Niguno

Fisioterapia + corticoesteroides + antag H2 + seguim oftalmológico + regulac de osteoporosis + control cardiaco

Herencia No Clasica: 1. Sx de genes contiguos Sx genómicos Sx de microdelecion Sx de microduplicacion 2. Repetición de trinucleotidos 3. Impronta genómica 4. Disomia uniparental 5. Herencia mitocondrial 6. Mosaicismo germinal Herencia Tipo 1 Sx de genes contiguos Sx genómicos Sx de microdelecion Sx de microduplicacion: Pequeños x recombinación anormal. Necesita estudios de ADN: Tecnicas citogenéticas, Dx molecular, Microarreglos de CGH, estudio x FISH

Enfermedad Sx Williams [Ratoncitos]

Descripcion Delecion 7q11.23 Gen GTF2RD1, GTF21, ELN

Velocardiofacial o de Di George

Microdelecion 22q11 Gen COMT, TBXI

Silver Russell [Bonitos]

Metilacion anormal / microdelecion 11p15

Cuadro Clx Amistosos + Retraso en el desarrollo + discapacidad de aprensizaje + déficit de atención +rasgos faciales caracteristicos [fisura oblicua + nariz pequeña + cabello ondulado + labios gruesos] + problemas cardiacos, vasos sanguíneos, hipercalcemia, bajo peso, anomalías renales, hiperacusia, problemas musculoesqueletico  Si es fertil Malformacion cardiaca, rasgos dismorficos, retraso mental, hiperactividad, conducta autodestructiva, agenesia hipoplasica del timo y paratiroides Clinodactilia, asimetría corporal, cabeza grande y cara pequeña, pequeños

JESICA ROBLES MUÑOZ | 3°C | GENETICA SEGUNDO PARCIAL Microduplicacion Anormalidades del crecimiento; macroglosia, onfalocele, gigantismo, Beckwith 11p15.5 visceromegalia, hemangiomas, muescas en orejas, macrosomicos, Wiedmann problemas de aprendizaje tumor de Wilms, ardioadrenocortical  Herencia Tipo 2 Repetición de trinucleotidos: : Expansion dentro del gen afectado hay expansión de tripletes (En tándem dentro del gen), interfiere con las funciones genéticas: *No expresa el gen: No hay proteinas + *Si expresa el gen: Proteina anormal.. Mutacion dinámica: Cambia de una generación a otra : Fenomeno de anticipacion Enfermedad Huntington

X fragil

Gen Sin expansión heredado por la madre y con expansión heredada por el padre + Repeticion de CAG para glutamina Gen HTT Con fenómeno de aticipacion: Mas repetido : Aparicion mas edad temprana Repeticion normal 6-29 y Premutacion 30-37 y >38 mutacion FMR-1: CGG: Se hereda de la madre: XD 6-50 normal y 51-200 premutacion y >200 enfermedad Es regulador [-] de la traducción en la snapsis neuronal : metila al promotor y el gen no se expresa

Cuadro clinico Neurodegenerativa, muerte gradual neuronal, menor habilidad psicomotora, corea, demencia, 1/10000

Retraso mental. Sitio frágil 1 o FRAXA 2° causa de retraso mental 1/4000V y 1/8000M Hiperactiva, Pobre contacto ocular, mov anormal de la cabeza, mov anormal, autismo, macroorquidismo pospuberal: Facies tosca, alargada prognatismo orejas largas: macrocefalia relativa, pie plano, escoliosis, pectum excavatum

Mecanismos patógenos: 1. Perdida de la función x bloqueo de transcripción [x fragil] 2. Ganancia de la función x RNa patogénico [¿?] 3. Ganancia de la función x una proteína [Huntington] 

Herencia de tipo 3 Impronta genómica: Expresion diferencial de genes dependiendo de que progenitor los hereda : Conlleva a la modificación epigenetica de un alelo o gen: No cambia la secuancia de ADN, solo cambia el fenotipo o expresión de proteinas * Somatica: impronta definida * Sexual: Impronta no definida [x recombinación la impronta se mezcla, o borra o nueva]

Enferm. Gen Prader willi 15q11.13Papa PWS

Cuadro clínico … Delecion Genes Hipotonia, problemas para *UPD: Disomia uniparental: 2 alelos maternos [ambos succionar o deglutir, retraso con WPS metilados] psicomotor, hiperfagia x *ID: Mutacion en el centro de la impronta: Dañado en alteración del centro de saciedad, el padre y expresa características simiares al de la ojos almendrados, caries dental, madre AS y no PWS borde liso de la mano, gonadismo *Delecion: En el alelo paterno no esta PWS *UPD: Disomia uniparental: 2 alelos paternos [ambos Angelman 15q11.13- Delgados, retraso profundo, marcha atáxica, crisis convulsiva, con AS metilados] Mama *ID: Mutacion en el centro de la impronta: Dañado en AS hipertelorismo, prognatismo, cabello ondulado, fascinación por la madre y expresa características simiares al del padre PWS y no AS el agua, rien sin causa *Delecion: En el alelo materno no esta AS *UBE3A: Mutacion del gen: Con AS y WPS metilados Los cromosomas tienen: Centro de la impronta, PWS, AS: De los dos últimos uno de ellos esta metilado : En la madre el PWS y se expresa el AS y contrario en el padre.. normalmente 

Herencia de tipo 4: Disomia uniparental: Reciben mbas copias de un cromosomao segmento del cromosoma de un solo progenitor a. Isodisomia: 2 copias del propio cromosoma

JESICA ROBLES MUÑOZ | 3°C | GENETICA SEGUNDO PARCIAL b. Heterodisomia: 1 par de cr. Homologos de un mismo progenitor 

Herencia de tipo 5 mitocondrial: alteraciones se rlaiconan con: Esstructurales, bioquímicas, genéticas + Presentacion clínica diversa: MAyoria= Encefalopatias y miopatías: 1. De herencia materna 2. Poliplasmia: En células hay cientos o miles de DNAmtc 3. Segregacin mitótica: Distribucion al azar  Heteroplasmia: DNA N + mutadas  Homoplasmia: DNAmt igual 4. Alta vel de mutacion > DNA nuclear: Esta en zona de radiación libre

Efecto umbral: Zigoto 20-40% mutado: Sin enfermedad. De 60-80% mutado: Con enfermedad, síntomas y afectaciones Mutacion patogénica: Criterios para describir una nueva enfermedad mtc: 1. En familias afectadas de poblaciones étnicas diferentes 2. Hay relación entre % de mutacion y fenotipo 3. Segrega junto con el fenotipo: Mismo Fenitipopara esa mutacion 4. Afecta una base muy conservada evolutivamente Criterios clx y para clx: 1. Implicación de muchos órganos 2. Fibras rojo rasgadas; acumulación de mtc anormales 3. Fibras no reactivas ala tinción Manifestaciones: ptosis ceguera falla hepática, y pancreática, cardiopatía Patrones clínicos: 1. Oftalmoplejia progresiva [Paralisis del musculo del ojo] + ptosis 2. Intolerancia al ejercicio 3. Síntomas de lateracio del SNC con miopatías asociadas Dx: Determinacion de acido láctico serico, CPK N o Aumentadas, biopsia muscular Enfermedad LHON Sx Leigh Sx MELAS

Caracteristicas H>M—20 a 30 años: Neuropatia óptica bilateral, alteraciones en microvasculatura del ojo, tardia y progresiva Enf neurodegenerativa multisistemica 1 año, desmielinizaicon progresiva, retraso severo o regresión psicomotora, convulsiones, mioclonias gralizada, vomito Fallecimiento rápido, encefalomiopatia, ac lacticoo, accid cerebrovascular, adad temprana, hemiparesia, sordera, ceguera, vomito, asociada a DM

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Herencia de tipo 6 Mosaicismo germinal: En gonadas hay al menos 21 lineas celulares genéticamente diferentes y derivados de un mismo cigoto



Herencia multifactorial: herencia por combinación de Fx genéticos y ambientales a. Monogenico: Siempre dan enferemdad. Ej FQ b. Oligogenico: Ej micro deleccion c. Poligenico d. Multifactorial: Probabilidad de cronicidad A,B, C, + D : Talla, complexión, cantidad de velo etc  DMII, cáncer, asma, obesidad, psicosis maniaco depresivas, esquizofrenia, capacidad intelectual, presión sanguínea, [Ig] e. Deficiencias congénitas: Cuando son un síntoma solo; Ej labio hendido, pie equinovaro: Frec. Déficit de cierre de tubo neural

JESICA ROBLES MUÑOZ | 3°C | GENETICA SEGUNDO PARCIAL Grado de parentesco: 1. Familiar: ¡° grado: papas, hijpos hermanos – 50% de genes en comun 2. F. 2° grado: Tias, sobrinos, abuelos, 25% Heredabilidad: Medida estadística del grado en que los genes contribuyen a la variabilidad observada en una característica o fenotipo Gemelos: 1. Monocigoticos: 100% información genética, mismo seoxo 2. Dicigotos: ambiente en común: igual o diferente sexo 

EPIGENETICA:

Definicion: cambios heredables en la función del genoma humano que son extrínsecos a la secuencia primaria del DNA. Por Conrad H. Waddington, “el análisis causal del desarrollo”, que implica todas las interacciones de los genes con su medio ambiente Mecanismos: 1) La metilación del ADN, microRNAs y RNAs no codificantes: En dinucleótidos CpG se traduce en una represión transcripcional determinada por una cromatina en conformación compacta, y por tanto inaccesible. 2) Las modificaciones [covalentes] posttraduccionales de las histonas a. Modificación de histonas o marcas epigenéticas: HATs (acetiltransfrasas de histonas); HDACs (desacetilasas de histonas); HMT (metiltransferasas de histonas); PRMTs (metiltransferasas de proteína-arginina) b. Variantes de las histonas 3) La remodelación (o remodelaje) de la cromatina dependiente de ATP a. Formación de asas (“looping”) y conformación local. b. Estructuras de la cromatina de orden superior. Resultado: “prender” o “apagar” genes de manera selectiva los genes...