Enfermedad Herencia NO Clasica PDF

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HERENCIA NO MENDELIANA PATOLOGIAS...

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ENFERMEDAD

INCID

GEN , LOCUS Del(22q11.2) o locus DGS1

Deleción 22q11 (Di George y VCF) (AD)

1/20007000 90% de novo

TBX1 Y 30 genes Otros: monosomía 10p13 (DGS2), 11p13

ETIOLOGÍA PROTEÍNA

Región Critica Cromosoma Síndrome DiGeorge (DGCR): mutaciones promotor tipo TUP

Del(7q11.23) WilliamsBeuren

1/8000

GTF2IRD1 GTF2I, ELN

Elastina Otros

(28 genes)

Del(15q11 – q13)

Prader-Willi

1/25,000

75% deleción paterna 30% disomia uniparental materna SNORD116-1 SNRPN, NDN

RNA nucleolar pequeño

CUADRO CLÍNICO FUNCIÓN AUTOSÓMICA DOMINANTE Hipoplasia Paratiroides (HipoCa), Defectos Tractos de Salida cardiacos (TOF), Aplasia tímica, paladar hendido. C(card)A(anom facie)T(hipop timo)C(cleft)H(hipoCa)22 CV: IAo, Tronco arterioso, TOF, AoDer, CIV), Aplasia tímica Defectos migración (Déficit T-cel. Parcial/completa: T 97th), macroglosia, onfalocele, predisposición tumores Hipogluc RN. Hemihiperplasia. Cresta metopica, fontanela amplia, occipital prominente, cara tosca, hipoplasia mediofacial Indentación lóbulo., macroglosia. Cardiomiopatía-megalia. Onfalocele. Sobrecrec genital. Hepatomegalia, Displasia medular renal, quistes medulares/corticales, nefromegalia, nefrolitiasis. Citomegalia adrenocortical. Tumor Wilms, Hepatoblastoma, carcinoma adrenal, gonadoblastoma. RCIU severa, pobre crecimiento posnatal, craneofacial (cara triangular, frente amplia), asimetría cuerpo (Ms-talla) Pseudohidrocefalico, PC nl, micrognatia, abultam frontal, escleras azules, comisura inferior. Valvas posteriores uretrales, hipospadias, criptorquidia, desporporcion craneofacial, retraso cierre fontanelas, hipoplasia F2-3 5º dedo, clinodactilia, sindactilia pie 2-3º, retraso desarrollo. Craneofaringioma, seminoma, wilms, hepatocarcinoma. ERGE. Corea progresiva (y paraquinesia), distonía, incoordinación, demencia, conductual. Inicio 10-70ª (30-40). Supervivencia 17 años. Prodromo (10ª antes) psicosis leve, alteraciones conductuales. NEURO: mov oculares lentos, hipotonía, hiperreflexia, ataxia, mioclonía, parkinsonismo (tardío). PSIQUIAT: apatía, irritab, depresión, alucinaciones, agresión, ansiedad, desinhibición, paranoia. COGNITV: disfunción ejecutiva, pobre juicio, memoria, concentración, planeación. IRM: Atrofia del Caudado Y putamen, Cerebelar.

Tx comorbilidades, dif alimento, terapia lenguaje. Evaluación anual escoliosis, obesidad.

USG cada 6m. Medir AFP (23m).

GH. Comorbilidades. Qx si diferencia entre miembros >3cm Tasa suicidio 7% Paliativo Corea: (deu)tetrabenazin a, antipsicóticos. ¿Silenciación génica por RNA interferencia?

RODRIGO REYES PAVÓN

Leve (50-150, >40ª), Adulto (100-1000, 20-40a), Congénita (2000) Miotonía, distrofia muscular, cataratas, hipogonadismo, alopecia frontal, cambios ECG. Catarata. Bloqueo A-V, Arritmias, HVI. Colelitiasis, seudoobstrucción recurrente, disfagia. Anticipación Hipogonadismo-atrofia testicular. Alopecia frontal. genética Miotonía (retraso relajación): lengua, antebrazo, mano; Correlación debilidad (facial, Distal progresiva-proximal), distrofia bulbar, severidad con hipotrofia (temporal, facial, cuello), dolor muscular. Deterioro expansión cognitivo, lenguaje, disminuión latencia sueño. repetidos Congénito: Hipotonía, RM,Y motor, diplejía facial (labio V) artrogriposis, osificación hoz, engrosam cráneo, polihidramnios. RNA se transcribe, Edad: 20-70ª (30ª) NO se traduce Debilidad proximal (cuello, musculos, muslos), miotonía, (toxicidad RNA rigidez, cataratas. Hipogonadismo mascul, arritmias, diabetes. trans: en otros NO RM genes) Arritmias (TAQ), hipogonadismo, hiperhidrosis, alopecia, DM. Eleva: CK, GGT, DHL, ALT, creatina, COL. HERENCIA MITOCONDRIAL RNA se transcribe, NO se traduce

Steinert (1) Distrofia miotónica

1/8000

Promm/Ric ker (2) Similar

MERRF

1/8500 0.25/100 mil

DMPK 19q13.3 CTG en 3’ (>50 repetidos)

CNBP (ZNF9) 3q21.3 CCTG en intrón 1 (>75)

Insensibilidad a

1/8500 0.95/100 mil

Completa

Dedos de Zinc Proteína-9

MTTK m.8344A>G (80-90%) TTL1, MTTH, MTTS1, MTTS2, MTTF MT-TL1 m.3243A-G (Transición)

MELAS

Proteína cinasa Ser/Ter

MTTQ, MTTH, MTTK, MTTC, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6 AR

Proteínas Cadena Respiratoria (NADH-CoQ reductasa, Citocromo C Oxidasa)

Receptor de

Disfunción orgánica por falta de energía

Epilepsia Mioclónica Asociada a FIbras Rojas Rasgadas Mioclonías, epilepsia generalizada, ataxia, debilidad (MIOPATÍA), demencia. Hipoacusia. MELAS. Estatura corta, atrofia óptica, cardiomiopatía y WPW. Neuropatía periférica. Fibras Rojas Rasgadas (biopsia Tricrómica Gomori), acidosis láctica. Elevación proteínas en LCR

Citopatía (falta de energía) y Angiopatía (mitocondrias endoteliales y ML, mala vasodilatación) mitocondrial

Miopatía-Encefalopatía Mitocondrial, Acidosis Láctica y Episodios tipo EVC EVC-I (G y o C>G (splicing prematuro de intrón)

21-Hidroxilasa (90%) (20-50% act = No clásica: p.Pro31Le)

17hidroxiprogesteron a 11desoxicortisona (zona fasciculada)

(AR) 1/100 mil

CYP11B1

1/5000 judíos

8q24.3

11β-Hidroxilasa (3-5%)

Acumulación 11desoxicortisol y 11desoxicortisona

abdominal/inguinal. Pubertad: desarrollo mamario, hábito externo femenino (grasa corporal, escaso vello), clítoris pequeño, labios hipoplásicos, vagina en fondo saco. Amenorrea y esterilidad. Altas (171cm) Riesgo malignización gonadal (>25ª)

46,XX: con desarrollo parcial de WOLFFIANAS, seudovagina, labios hipodesarrollados, ginecomastia, poco vello. 46,XY: virilización incompleta (hipospadias, micropene, escroto bífido, ginecomastia, criptorquidia). INFERTILIDAD.

elevados. FSH nl/bajo. Cariotipo 46,XY Orquiectomía. Hormonal: estrógenoprogestágeno Asignación femenina RN (Tx Hormonal) Qx

Ambiguo: microfalo, labios mayores-escroto bífido, hipospadias. Ambigüedad general (variable), seudohermafroditismo. Hipospadias perineoescrotal con seudovagina, pene pequeño, criptorquidia, escroto bifido. Pubertad: cambios tono voz, aumento masa muscular, aumento tamaño pene, descenso testicular (No Acné, vello facial, desarrollo próstata, vesículas seminales). Cambios identidad psicosexual Aumento ACTH: sobreproducción precursores (17-OHP) y andrógenos = virilización Clásica: Perdedora sal (75%, poca aldosterona). Virilizante simple (25%). No Clásica: Atenuada criptica. Ambigüedad genital FEM: virilización genitales externos, gónadas normales. Posnatal: clitoromegalia, fusión labios mayores. MASC: Rápido crecimiento pene (viriliz posnatal) hipospadias. Adrenarca precoz. Cierre epifiseal temprano, estatura corta. HipoNa+, HTAS, Fiebre reccurente,Hipoglucemia, Tumores testiculares adulto, ginecomastia. Exceso andrógenos, virilización, HTAS e HipoK ACTH alta, DOC alta. Estatura corta, virilización (pene largo, testículos pequeños, FEM: genitales ambiguos, clitoromegalia, utero y vagina rudimentaria), edad osea avanzada y cierre epifisiario. Pubertad precoz.

Dx: Testosterona y DHT (Basal y poshCG) >15 Terapia psicológica. Cambio sexo Hormonal: DHT Dx: 17-OHP y andrógenos altos. No clásica: 17OHP basal y post ACTH. Tx: HIDROCORT (si perdedora sal: fludrocortisona). Genitoplastia feminizante Tx: Hidrocortisona. Adulto: espironolactona/ Hidrocortisona

RODRIGO REYES PAVÓN

Hiperpigmentación. Dx: Baja Cort. Alta: DOC, DHEA, TEST

1/millón

CYP17A1 10q24.32

STAR 8p11

HSD3B2 1p12

Fenilcetonuria (AR)

PAH 1/10,000 12q23.2

GALT 9p13.3 Galactosemia (AR)

1/60,000

Alelos Duarte (25% enzima normal)

17α-Hidroxilasa (1%)

Pregnenolona y progesterona a 17αhidroxilados y 20-liasa (y Dihjidroepiandrost erona y androstenediona)

(Lipoidea) STAR: Proteína Regulatoria Esteroidogenesi s Aguda

Colesterol a Pregnenolona (primer paso esteroidogenesis)

3βHidroxiesteroid e deshidrogenasa

Fenilalanina Hidroxilasa

Galactosa 1 –PUiridiltransferas a (GALT) Galactoquinasa (catarata)

Evita activación. Solo Dihidroepianroster ona

Hidroxilación fenilalanina a tirosina. Acumulo: fenilacetato y fenilactato

Conversión galactosa a glucosa

Aumenta mineralocorticoides (11-desoxicorticosterona). Limita esteroidogenesis: solo progesterona. Alcalosis hipokalémica, HTAS. XX: amenorrea primaria. Pobre Desarrollo puberal (sexual secundario) XY: Genitales ambiguos, seudohermafroditismo . Ginecomastia Más severo. Todos: fenotipo femenino. RN: HipoNa (Hipovolemia), Hiperkalemia, Hiperglucemia, AM Si “no clásica”: MASC genitales normales. Poca exreción: CORT/ALD/PROG/ANDRO/ESTROG HSD3B1 en piel (convierte DHEA a androstenediona: Testosterona mínima en niñas, insuficiente en niños). HipoNa+, HiperK, vomito, depleción volumen. MASC: seudohermafroditismo (ambiguos, hipospadias, escroto bifido, ausente, micropene), masculinuización incompleta. FEM: diferenciación normal, virilización (clitoromegalia leve, hirsutismo, acné) Hiperfenilalaninemia (2-6mg/dL, actividad FAH 50%), Fenilcetonuria (>6-10): mod (10-16), clásica (>16) FA sérica. Acidosis fenilpirúvica. Urinario: Acido hidroxifenilaetico, fenilpiruvico, fenilacetilgltutamina. Retraso mental, olor a ratón/moho, pigmentación luz, marcha/postura, epilepsia. Microcefalia, esclera azul, irritabilidad, marcha particular, postura miembros, movimientos sin propósito, hiperreflexia, convulsiones, calcificación cerebral, deficiencia mielina. Psiquiátricos. RN (postgalactosa): ictericia, hepatoesplenomegalia, insuficiencia hepática, intolerancia VO, hipoglicemia, disfunción renal tubular , hipotonía muscular, sepsis. Cataratas, Retraso mental, dispraxia verbal, anormalidades motoras, hipogonadismo hipergonadotropico.

Dx: 11-DOC>100, cortisol y andrógenos bajos. Bloqueo DOC: espironolactona Estrogenos Dx: ACTH Gonadotropinas altas, cortisol y aldosterona bajas. Reemplazo total. Dx: Aumenta Delta-5 esteroides. Hidrocortisona, Fludrocortisona. Hormonal para sexo. Dieta (carne, lácteos, huevo, pan, leguminosas, aspartame) Sapropterina (tetrahidrobiopter ina): BH4 Fenilalanina amonio liasa Restricción dieta (leche soya. Evitar lácteos) Medir FSH, LH, Estradiol (10ª).

RODRIGO REYES PAVÓN

N313D

Galactosuria, AM hiperclorémica, amonoaciduria, albuminuria. Al tx: Galactosa 1-P en GR (c/3m A) Medit (c.563C>T)

Vía Pentosa Fosfato: Oxida Glucosa 6-P y generación NADPH (protege daño oxidativo al regenerar Glutatión oxidado)

RN: ictericia 2-3d Anemia hemolítica aguda (no esferocítica ) detona: primaquina (antimaláricos), rasburicasa, dapsona, nitrofur, o habas, infecciones. Anemia crónica. (Rara) Riesgo infecciones: ausencia NADPH fagocitos. Dx: Hiperbilirrubinemia indirecta, hemoglobinuria, DHL, Reticulocitosis. Cuerpos Heinz (sulfHb), anisocitosis, poiquilocitosis. Variantes: Clase 1: deficiencia severa, anemia crónica no esferocitica. Clase 2: déficit severo (90%

21-hydroxylase

5%

11β-hydroxylase

17-hydroxy progesterone 11-deoxycortisol Deoxycorticosterone

Corticosterone

1. Unknown because of rarity of disease 2. Males undervirilized at birth 3. Associated with salt wasting 4. Associated with hypertension 5. Females virilized at birth or later

RODRIGO REYES PAVÓN...