Tecnología Farmacéutica I - Apuntes - Tema 1 PDF

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA La tecnología farmacéutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el diseño, elaboración y evaluación de las formas de dosificación de los medicamentos. La biofarmacia estudia las características de liberación del principio activo, incluido en la formulación, y su absorción a través de las membranas. Un medicamento es toda aquella sustancia o combinación de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos, con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción (farmacológica, inmunológica o metabólica) o para establecer un diagnóstico clínico. Debe ser seguro, eficaz y estable (éstas características no se deben modificar con el tiempo). La respuesta terapéutica que va a conllevar en un organismo vivo tiene un inicio, una duración y una intensidad. Dependiendo de éstos parámetros y del organismo que queramos curar, cuando ingiramos este medicamento, el dolor que se produzca se pasará en mayor o menor tiempo. La biofase es el medio en el cual un principio activo está en posición de interactuar con sus receptores, para realizar un efecto biológico, bien sea terapéutico o tóxico, sin que intervengan barreras de difusión. Queremos elaborar un medicamento que tenga la mejor respuesta terapéutica en el organismo en el que tenga que actuar. El principio activo sufre lo que se conoce como LADME L: Liberación; A: Absorción; D: Distribución; M: Metabolismo; E: Eliminación.

La eliminación suele ser mayoritariamente renal, y minoritariamente pulmonar.

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara La evolución del fármaco en el organismo sigue el siguiente esquema:

La intensidad y la duración de la respuesta están condicionadas por la concentración de fármaco en el lugar de acción (biofase). Por lo tanto nuestro objetivo va a ser desarrollar un medicamento con el que el principio activo alcance y mantenga durante un tiempo adecuado concentraciones suficientes en el órgano diana. Para ello debemos conseguir un medicamento adecuado y tomar las dosis adecuadas a partir de un régimen posológico determinado (un tratamiento adecuado). Algunas cuestiones que hay que tener en cuenta son las siguientes: 1. La biofase no es un lugar fácilmente accesible. 2. La intensidad del efecto farmacológico suele estar relacionada con la concentración de fármaco en plasma (por este motivo se suele recurrir a determinar las concentraciones de fármaco en sangre, suero o plasma, como alternativa razonable). 3. El acceso de un fármaco a la circulación sistémica depende de:  Una serie de factores inherentes a sus propiedades fisicoquímicas y características farmacocinéticas.  La forma de dosificación y de la velocidad de liberación.  El sustrato biológico al que va destinado (factores fisiológicos y patológicos del organismo).

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara BIODISPONIBILIDAD Según la FDA (Food and Drug Administration): Es el estudio de la velocidad y magnitud a la cual un principio activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, se hace disponible en su lugar de acción. Según la AphA (American Pharmacists Association): Es el estudio de la velocidad y magnitud a la cual un principio activo, liberado a partir de su forma de dosificación, alcanza la circulación sistémica. La Biodisponibilidad basada en los niveles plasmáticos es el parámetro más utilizado en la evaluación de medicamentos y en la caracterización de fármacos.

Biodisponibilidad en velocidad

Biodisponibilidad en intensidad

Factores que afectan a la Biodisponibilidad 1. Factores relacionados con el principio activo. Se determinan en los estudios de preformulación: Propiedades fisicoquímicas susceptibles de influir en el proceso de absorción (tamaño de partícula, polimorfismo, coeficiente de reparto, pKa, solubilidad, velocidad de disolución). La solubilidad y la velocidad de disolución de un principio activo son factores limitativos en cuanto a su absorción. Es importante conocer y estandarizar dichos parámetros para evitar modificaciones en la biodisponibilidad del fármaco en los distintos lotes de fabricación.

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara 2. Factores relacionados con la forma de dosificación.

La biodisponibilidad la obtengo hallando el área bajo la curva. Nos encontramos con el mismo principio activo y la misma dosis, pero cambia la forma farmacéutica, por lo que da niveles tóxicos o niveles por debajo del intervalo terapéutico. CMT  Concentración mínima que produce un efecto tóxico. CME  Concentración mínima que produce un efecto terapéutico beneficioso. Período de latencia  Tiempo que tarda un medicamento en producir el efecto terapéutico.

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara 3. Factores relacionados con el individuo.  Factores fisiológicos (edad, sexo, peso corporal, temperatura, medio ambiente, tiempo de administración, vaciado gástrico, motilidad intestinal, embarazo, polimorfismo genético, flujo sanguíneo). Afectan directamente al proceso de absorción, o afectan al aclaramiento plasmático del fármaco.  Factores patológicos: • Patologías que afectan al tracto gastrointestinal (afectan a la biodisponibilidad de igual forma que las renales). • Patologías que afectan a los sistemas que participan, directa o indirectamente, en el proceso de eliminación de los fármacos (enfermedades del tracto gastrointestinal, cardiovasculares, hepáticas, renales y pulmonares). 4. Interacciones con medicamentos y alimentos.

5. Factores relacionados con otros aspectos biofarmacéuticos Un claro ejemplo de estos casos son las vías de administración. No todas son igual de efectivas, unas lo son más que otras dependiendo de dónde se encuentre el órgano diana. Un ejemplo de ello es saber que el medicamento no se puede aplicar con calcio, gracias a que se hacen estudios de preformulación que son métodos fisicoquímicos. Si el fármaco no es soluble no se absorbe vía intestinal y no se puede administrar donde existe absorción. Sólo podría suministrarse por vía intravenosa. Hay que elegir bien la vía para que no de problemas de baja biodisponibilidad. La vía de administración influye en la concentración que vamos a tener.

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara BIOEQUIVALENCIA Dos presentaciones farmacéuticas con el mismo principio activo, igual dosis y misma formulación son equivalentes farmacéuticos. Si producen el mismo efecto terapéutico serían bioequivalentes. Dos fármacos son terapéuticamente equivalentes y pueden usarse indistintamente cuando la velocidad y la cantidad del fármaco activo que se absorbe y llega al tejido (o área donde se produce su efecto) son la misma.  Equivalencia Farmacocinética  Equivalencia Farmacodinámica Se trata de una equivalencia en la eficacia terapéutica. Algunas definiciones:  Especialidad de Referencia: Medicamento innovador resultante de un proceso largo y costoso de investigación y desarrollo por parte de una compañía farmacéutica. Su calidad está avalada por la realización de estudios químicos, farmacéuticos y biológicos; su seguridad por estudios farmacotoxicológicos y su eficacia por estudios clínicos.  Especialidad Farmacéutica Genérica: Medicamento desarrollado a partir de la experiencia de un medicamento innovador (especialidad de referencia), que contiene el mismo principio activo en igual cantidad y con la misma forma farmacéutica. Se estudia la biodisponibilidad para ver la diferencia entre el genérico y el de referencia. Requiere estudios in vivo o in vitro, sin embargo otros por sus características no lo necesitan. Sólo con el instrumental de laboratorio se puede estudiar (in vitro) éstas características (permeabilidad y solubilidad).  Bioequivalencia entre dos productos: Dos productos son bioequivalentes cuando la biodisponibilidad es comparable en condiciones experimentales apropiadas. También cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud a la que accede al lugar de acción, entre ellas, es inferior al 20%.  Bioexención: Es la autorización de la comercialización que se concede a un medicamento mediante la demostración in vitro, de su equivalencia biofarmacéutica con las referencias establecidas. Conceptos importantes:  EQUIVALENTES QUÍMICOS  Igual dosis y mismo principio activo.  EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS  Igual dosis, mismo principio activo y misma respuesta terapéutica.  BIOEQUIVALENTES  Igual dosis, mismo principio activo, misma respuesta terapéutica e igual biodisponibilidad.

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Conclusiones: -

Diferentes medicamentos que vehiculicen el mismo fármaco a la misma dosis pueden no proporcionar la misma respuesta terapéutica. La biodisponibilidad depende del medicamento.

DEFINICIONES Y CONCEPTOS IMPORTANTES 

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Materia Prima: Toda sustancia -activa o inactiva- empleada en la fabricación de un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso. Principio Activo o Sustancia Activa: Toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un componente activo de dicho medicamento destinado a ejercer una acción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas, o de establecer un diagnóstico. Excipiente: Todo componente de un medicamento distinto del principio activo y del material de acondicionamiento. Producto Intermedio: El destinado a una posterior transformación industrial por un fabricante autorizado. Forma Galénica o Forma Farmacéutica: Es la disposición a la que se adaptan los principios activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma en la que el producto farmacéutico es presentado por el fabricante y la forma en la que es administrada. Ejemplos: Grageas, comprimidos, pomadas, inyectables, soluciones, gotas nasales, jarabes, suspensiones, soluciones, emulsiones, inyectable extemporáneo, sólido pulverulento. Medicamento de Uso Humano: Toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a éstos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. Medicamento de Uso Veterinario: Toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que pueda administrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico veterinario. También se considerarán “medicamentos veterinarios” las “premezclas para piensos medicamentosos” elaboradas para ser incorporadas a un pienso.

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara Medicamento Genérico: Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica.  Medicamento en Investigación: Forma farmacéutica de un principio activo o placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado.  Fórmula Magistral: Es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por un farmacéutico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresamente una prescripción facultativa detallada de los principios activos que incluye, según las normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto, dispensado en su farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario.  Preparado Oficinal: Aquel medicamento elaborado según las normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección, dispensado en oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el Formulario Nacional, destinado a su entrega directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia o servicio farmacéutico.  Producto Sanitario: Cualquier instrumento, dispositivo, equipo, programa informático, material u otro artículo, utilizado solo o en combinación, incluidos los programas informáticos destinados por su fabricante a finalidades específicas de diagnóstico y/o terapia y que intervengan en su buen funcionamiento, destinado por el fabricante a ser utilizado en seres humanos con fines de: 1. Diagnóstico, prevención, control, tratamiento o alivio de una enfermedad. 2. Diagnóstico, control, tratamiento, alivio o compensación de una lesión o de una deficiencia. 3. Investigación, sustitución o modificación de la anatomía o de un proceso fisiológico. 4. Regulación de la concepción, y que no ejerza la acción principal que se desee obtener en el interior o en la superficie del cuerpo humano por medios farmacológicos, inmunológicos ni metabólicos, pero a cuya función puedan contribuir tales medios.  Producto de Cuidado Personal: Sustancias o mezclas que, sin tener la consideración legal de medicamentos, productos sanitarios, cosméticos o biocidas, están destinados a ser aplicados sobre la piel, dientes, mucosas del cuerpo humano con finalidad de higiene o de estética, o para neutralizar o eliminar ectoparásitos. 

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara 

Producto Cosmético: Toda sustancia o mezcla destinada a ser puesta en contacto con las partes superficiales del cuerpo humano (epidermis, sistema piloso y capilar, uñas, labios y órganos genitales externos) o con los dientes y las mucosas bucales, con el fin exclusivo o principal de limpiarlos, perfumarlos, modificar su aspecto, protegerlos, mantenerlos en buen estado o corregir los olores corporales.

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara TEMA 2: ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN. El objetivo último del desarrollo farmacéutico es elaborar un medicamento que cumpla con una serie de expectativas. Éstas son: – Que sea elegante desde el punto de vista farmacéutico (aceptación: consideraciones organolépticas). – Que presente un contenido uniforme. – Que sea estable (durante su vida media). – Que presente una adecuada biodisponibilidad. – Que se pueda producir a nivel industrial. Para ello se utilizan los estudios de preformulación. La preformulación es el conocimiento de las características básicas, tanto biofarmacéuticas como fisicoquímicas, que influyen en la elección y desarrollo de la forma farmacéutica más adecuada, para un principio activo, con objeto de obtener un medicamento estable, seguro y eficaz. Hay ciertos factores que afectan al desarrollo de un medicamento. Son los siguientes: 

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Consideraciones terapéuticas: Entre ellas entran las propiedades farmacodinámicas y las características de los pacientes (hay que tener en cuenta si el medicamento va destinado a niños, ancianos o adultos, por ejemplo). Características fisicoquímicas y farmacocinéticas. Consideraciones biofarmacéuticas.

La preformulación tiene como objetivos:  Información concreta, útil: • Para el desarrollo correcto de la formulación: – Forma de presentación del fármaco (sal, polimorfo… etc). – Excipientes. – Composición. – Estructura física. • Para proporcionar información sobre el proceso de obtención de la forma definitiva del fármaco (obtención, filtración ...) y del producto final (proceso tecnológico). • Para conseguir el medicamento con comportamientos biofarmacéuticos concretos. • Para el desarrollo de los métodos analíticos.

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[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara Los métodos analíticos tienen como objetivos cuantificar y controlar la pureza del medicamento (tanto impurezas como productos de degradación. Son métodos simples, sensibles, específicos y reproducibles (que tengan una validación). Éstos objetivos (esta información concreta y útil) se consiguen mediante los programas de preformulación en los que se busca una buena viabilidad de la forma de dosificación que vayamos a utilizar. En éstos estudios se investiga en:

Permeabilidad Propiedades Químicas Elección de una sal. Interés práctico: • Se usan sales para modificar las propiedades físicas o químicas de un fármaco. • Si se selecciona la sal adecuada, se facilitan las etapas de desarrollo posteriores. • Si la sal presenta mejores propiedades, ésta suele ser patentable como nuevo producto químico. Propiedades Físicas Las características de las partículas las estudia la granulometría (la forma, el tamaño y la distribución de estos tamaños), la reología (la fluidez y la deformación) y hay que tener en cuenta el factor de la electricidad estática presente en estas partículas. Electricidad Estática La electricidad estática se puede generar en todos los procesos industriales. [2]

[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara La única condición para que se produzca es que el material con el que se esté trabajando (polvos, plásticos…etc) esté en movimiento. Hay dos tipos de cargas: + positiva y – negativa: – El material no cargado tiene el mismo número de ambas cargas (balanceado). – La fricción entre los materiales causa un intercambio de cargas. – Una vez el material está cargado, se manifestarán los fenómenos de atracción y de repulsión. – Ej.: Pintura de coches: la carrocería se carga por igual con el mismo signo y la pintura (con sus partículas cargadas con el signo opuesto) se rocía sobre el coche (el coche se pinta por igual). Puede ser la causa de numerosos problemas (triviales - serios) durante el procesamiento de los productos. - Puede poner en peligro la vida y las propiedades del fármaco. - Supone molestias para el personal. - Afecta a los procesos comerciales desde el punto de vista de pérdida de eficacia y calidad. Los problemas derivados de la electricidad estática le cuesta a la industria europea más de 200.000.000 €, principalmente a las industrias basadas en la tecnología de polvo. En la Industria Farmacéutica: - Los problemas electrostáticos pueden provocar una reducción del 40 % de la producción. - La aparición de carga en productos farmacéuticos puede disminuir la velocidad de producción en más del 25 %. - Cantidades muy pequeñas de carga estática puede dañar equipo electrónicos sensibles. Los problemas derivados de la electricidad estática pueden ser muy diversos, y afectar a todas los pasos de la producción: - Generar un flujo deficitario. - Adhesión del polvo en los equipos. - Problemas durante el envasado. - Electrificación. - Shocks al personal. [3]

[TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I] Enrique Moya Alcántara - Fuego y explosiones. - Variaciones en las densidades de los polvos. - Contaminación cruzada. Condiciones para la explosividad de los polvos • Polvos combustibles. • Presencia de comburente. • Formación de una suspensión. • Tamaño adecuado de las partículas. • Concentración de la suspensión. Es necesaria la presencia simultánea de todas las condiciones ant...