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TEMA 10

GLOMERULOPATÍAS PRIMARIAS (I)

Las glomerulopatías son un conjunto de entidades clínico-patológicas que se caracterizan por afectar sobre todo al glomérulo renal, y por tener un proceso inflamatorio como base fisiológica. En el riñón distinguimos una zona cortical (donde están las pirámides de Malpighio) y una zona medular que es la que se dirige al intersticio. Normalmente los glomérulos se colocan en la columna de Bertin y son los túbulos los que se desplazan hacia abajo, hacia la zona de la médula

renal

y

de

los

túbulos

colectores. Esto significa que la primera aproximación ante una enfermedad renal es determinar si estamos ante un problema glomerular o ante un problema intersticial que afecte al glomérulo, porque los glomérulos lo que hacen es echar agua en grandes cantidades.  Clasificación de las enfermedades glomerulares: -

-

Según la extensión de las lesiones: 

Difusa: Afecta a > 50% del glomérulo.



Focal: Afecta a < 50% del glomérulo.

Según la lesión del propio glomérulo: 

Global: Afecta a > 50% de los capilares glomerulares.



Segmentaria: Afecta a < 50% de los capilares glomerulares.

 La mayoría de las alteraciones morfológicas se resumen en: -

Hipercelularidad:

Glomerulopatías

proliferativas (¡¡!!). 

Células del Mesangio: Proliferación mesangial.



Células endoteliales: Proliferación endocapilar.



Células epiteliales

de la cápsula

de Bowman:

Proliferación

extracapilar. -

Ampliación mesangial.

-

Engrosamiento de la membrana basal.

-

Necrosis.

-

Hialinización. 1

 Clasificación de las glomerulopatías proliferativas:



-

GMN mesangial (IgA o IgM).

-

Mesangio-capilar o membrano-proliferativa.

-

Extracapilar.

-

Postinfecciosa o endocapilar.

GLOMERULONEFRITIS MESANGIAL IGA:

Es la Glomerulopatía primaria más frecuente en la actualidad y la principal causa de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) en las glomerulopatías primarias (16%). El 15-40% de los pacientes desarrollan IRCT . El curso generalmente suele ser lento. Recurre con frecuencia tras el trasplante.  Epidemiología: Se da en la 2ª-4ª década de la vida. Sobre todo en asiáticos y la raza blanca.  Fisiopatología: Se produce por depósitos de IgA en el Mesangio. Los pacientes pueden tener elevados niveles de IgA 1 e inmunocomplejos IgA. Puede que una sobreproducción de IgA en Mosea contribuya. Generalmente se trata de una IgA pobremente glucosilada, con facilidad para formarse anticuerpos IgG antifracción glucosilada IgA (reacción cruzada con Ag infecciosos). Esta IgA pobremente glucosilada tiene una mayor capacidad para ser secuestrada por Mesangio.  Presentación clínica: -

Silente: Sólo se ven al hacer biopsia a un donante de riñón o en autopsias.

-

Asintomática: Microhematuria con o sin proteinuria en análisis de salud.

-

Sintomática: 

Hematuria

macroscópica

tras

infección

respiratoria

(no

latencia): Con menos frecuencia tras digestivos o urinarios. 

Hematuria sin dolor y sin coágulos: Entre ellos microhematuria persistente.

Suele cursar con HTA (¡¡Cuidado!!). La función renal puede ser normal o estar alterada. La progresión de la insuficiencia renal suele ser lenta, aunque puede asociarse a fracasos renales agudos:  NTA: Daño tubular por la hematuria (toxicidad de hemoglobina + obstrucción mecánica en los túbulos).  Brote de GMN extracapilar sobreañadida.  Estudios complementarios: 2

-

Analítica.

-

Sedimento urinario: Hematíes Dismórficos (¡¡!!) y/o cilindros hemáticos. Proteinuria y albuminuria.

-

Inmunología: La IgA está elevada en un 30-50% de los pacientes.

-

Ecografía.

-

Biopsia cutánea: En casos de púrpura de Schonlein Henoch. Vasculitis leucocitoclástica + depósitos de IgA.

-

Anatomía patológica: 

MO: Expansión (aumento de matriz) como proliferación (aumento de células) del Mesangio.



Depósitos de IgA mesangiales (IF). Puede haber depósitos de C3.

 Pronóstico: -

Mejor:

Son

los

silentes

y

los

que

tienen

Macrohematuria

sin

proteinuria ni alteración de la función renal. -

Factores predictivos: Son la proteinuria, la insuficiencia renal al diagnóstico, la hipertensión y las lesiones histológicas.

 Tratamiento: Sólo se tratan las formas sintomáticas.



-

IECAS o ARA II: Para proteinuria de 500mg-1000mg.

-

Corticoides: Para la insuficiencia renal moderada y proteinuria.

-

Inmunosupresores: En caso de semilunas.

GLOMERULOSCLEROSIS EXTRACAPILARES:

Son GMN con proliferación extracapilar, teniendo acumulación de forma circular de al menos dos capas de células epiteliales con aspecto de semilunas. En ocasiones se le ha denominado GMN rápidamente progresiva por su progresión de

aguda

a

subaguda,

con

signos

de

afectación

glomerular

(proteinuria/hematuria).  Clínica: Síntomas sistémicos (artralgias, mialgias y febrícula), disminución de diuresis, edemas…  Analíticamente: -

Sedimento con hematíes dismórficos, cilindros hemáticos.

-

Proteinuria NO suele ser nefrótica.

-

Datos de inflamación aguda: Anemia, leucocitosis, aumento VSG y PCR.

 Anatomía patológica: Proliferación extracapilar en > 50% de los glomérulos estudiados. Raramente involucionan,

por

lo

que

la

tendencia

sin

tratamiento es hacia fibrosis, provocando la pérdida irreversible de la función glomerular.  Clasificación: -

TIPO I: Asociadas a anticuerpos anti-Mb glomerular.

-

TIPO II: Asociadas a depósitos de inmunocomplejos.

-

TIPO III: Pauciinmunes (ausencia de depósitos inmunes). Suelen tener lesiones vasculares necrotizantes y son formas de vasculitis limitada al riñón. ANCA.

-

TIPO IV: En realidad es el tipo I + III. ANCA + anti-Mb.

 Epidemiología: Es más frecuente en pacientes mayores de 65 años. Cuando son diagnosticadas suele haber un importante deterioro de la función renal y la proteinuria no suele ser nefrótica. Son la primera causa de fracaso renal agudo biopsiado. La más frecuente es la tipo III.



GMN EXTRACAPILAR TIPO I:

Están

asociadas

a

anticuerpos

anti-Mb

basal

glomerular.

Es

un

autoanticuerpo frente a un dominio del colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular. Cuando se acompaña de hemorragia pulmonar hablamos de síndrome de Goodpasture. Se puede asociar a la GMN membranosa. Es la forma más grave de la GMN extracapilar.  Clínica y epidemiología: Afecta a varones de entre 20-30 años y a mujeres de 50-70 años. Puede haber antecedentes de cuadro gripal, exposición a hidrocarburos o tabaco. Si hay anemia e infiltrados pulmonares hay que sospechar de hemorragia pulmonar (Ac anti-Mb basal alveolar).  Diagnóstico: -

Detección de Ac anti-Mb basal tipo IgG por ELISA.

-

Biopsia: Más del 50% de glomérulos con semilunas en el mismo estadio de actividad.

-

IF: Depósitos lineales de IgG a lo largo de la membrana basal.

 Tratamiento y pronóstico: -

Corticoides + Ciclofosfamida + Plasmaféresis (doble afinidad): Incluso ante la sospecha.

4

-

Marcadores pronósticos: Tipo de semilunas (epiteliales o fibróticas), más del 80% de glomérulos afectos, edad, oliguria, Cr > 5mg/dl, necesidad de diálisis.

-

¿Usar inmunosupresores ante afectación del 100% y anuria con diálisis?



-

Monitorización de anti-Mb basal cada 6 meses.

-

Puede recidivar en el trasplante: Cuidado en pacientes con Allport.

GMN EXTRACAPILAR TIPO II:

Están asociadas a depósitos de inmunocomplejos. Estos depósitos de IC en los glomérulos con capacidad de activar en complemento. IF con depósitos granulares de inmunoglobulinas, complemento y otras citoquinas.  Generalmente son complicaciones de otras enfermedades con afectación renal glomerular: -

Idiopáticas.

-

Infecciones: Endocarditis, nefritis por Shunt, abscesos viscerales.

-

Sobreañadida a

otras GMN:

Como la IgA, la membranosa y la

membranoproliferativa tipo 1 y 3. -

Asociadas a enfermedades sistémicas: LES, púrpura de SchonleinHenoch, vasculitis, Crioglobulinemia mixta, artritis reumatoide, tumores sólidos (pulmón, vejiga, próstata), linfoma y nefropatía fibrilar.

 Diagnóstico:

Por

inmunocomplejos

la

clínica

circulantes

de +

la

enfermedad

inmunología

de

subyacente la

+

enfermedad

acompañante (ASLO, antiDNA, ANA, complemento bajo, crioglobulinas…) o hemocultivos positivos. -

Biopsia >50% de glomérulos con semilunas.

-

Depósitos granulares en Mesangio: Si hay subepiteliales (jorobas) sospechar de postinfecciosa.

-

Si hay subendoteliales: Sospechar de LES, Crioglobulinemia o GMN membranoproliferativa.

-

Si la IF es de IgA: Hay que sospechar una extracapilar sobre una GMN mesangial IgA.

 Tratamiento y pronóstico: Se usan corticoides + inmunosupresores (dependiendo de la enfermedad subyacente). También Plasmaféresis sólo en el caso de hemorragia pulmonar.

5



GMN EXTRACAPILAR TIPO III:

Se asocia a vasculitis (necrosis) de pequeños vasos + presencia de ANCA + ausencia

de

depósitos

en

IF

(pauciinmune).

Poliangeitis

microscópica,

granulomatosis con poliangeitis (antes granulomatosis de Wegener), síndrome de Churg-Strauss y vasculitis limitada al riñón.  Clínica: En torno a los 60 años. Tiene una clínica general con fiebre + mialgias + artralgias. Suele presentar proteinuria < 3g + sedimento con hematíes dismórficos/cilindros hemáticos. Hay que pensar en ello en pacientes mayores con fracaso renal agudo/subagudo con proteinuria + microhematuria. -

Afectación pulmonar: Tos, hemoptisis e incluso hemorragia pulmonar. Si hay

infiltrados

nodulares

o

lesiones

cavitadas

Churg-



Strauss/Granulomatosis. -

Sinusitis, otitis media, lesiones de tabique nasal y granulomas oculares  Granulomatosis.

-

Asma,

rinitis, eosinofilia,

gastroenteritis

y neumonía/infiltrados

pulmonares  Churg-Strauss. -

75%

Manifestaciones

leucocitoclástica,

Livedo

de

vasculitis

reticularis,

urticaria,

extrarenal:

Vasculitis

neuropatía

periférica,

meningitis linfocitaria y hemorragia digestiva.  Diagnóstico: FRA + clínica de enfermedad subyacente + biopsia + ANCA. El complemento es normal. -

ANCA

(Ac

anticitoplasma

de

neutrófilos): Por ELISA o IFI. Según el patrón de distribución de IF se distinguen: -

Biopsia: Se observan semilunas es distinto estado evolutivo (fibrosas, inflamatorias…). En ocasiones granulomas necrotizantes (Wegener y Churg-Strauss). Los eosinófilos son más típicos de Churg-Strauss. Vasculitis necrotizante.

-

IF:

Pauciinmune…

NO

hay

depósitos

de

inmunoglobulinas

y

complemento.  Patogenia: Parece que los ANCA podrían activar los neutrófilos, promoviendo la unión a células endoteliales, liberación de radicales libres e IL8 lesionando las paredes capilares. Puede que la reacción cruzada frente a algunos antígenos bacterianos podrían promover la formación de estos ANCA. Otros Ag son la penicilamina, indometacina, rifampicina y tóxicos como la silicosis. 6

 Tratamiento y pronóstico: Iniciar el tratamiento lo antes posible. Se usan esteroides + ciclofosfamida (o Rituximab). Plasmaféresis en caso de evolución rápida o hemorragia pulmonar. El 80% responden al tratamiento pero las recaídas a los 5 años son frecuentes. Puede quedar una IRC que evoluciona por fenómenos de hiperfiltración. El título de ANCA se relaciona con la actividad.



GMN MEMBRANOPROLIFERATIVA:

También llamadas Mesangio-capilares. Es una GMN cuya prevalencia está disminuyendo. Globalmente se definen como aumento de celularidad y matriz mesangial, y engrosamiento de la membrana basal de los capilares (depósitos subendoteliales) de IC y complemento con aspecto de doble contorno en la membrana basal.  Según los depósitos por microscopía electrónica: Son el 7-10% de GMN (80% del tipo I). Más frecuente en países en vías de desarrollo. -

TIPO I: Depósitos de Mesangio. Presencia de inmunoglobulinas (IgG e IgM). Son enfermedades mediadas por inmunocomplejos. Se produce un aumento

de

celularidad

y

matriz

mesangial,

además

de

un

engrosamiento de la membrana basal de los capilares. Doble contorno en la membrana basal. Por migración de células mesangiales entre el endotelio y la membrana basal, produce una sustancia que se tiñe igual que la membrana basal, asemejando dos membranas basales. Los depósitos mesangiales y subendoteliales están en el espacio entre las dos membranas. Puede haber infiltrados por PMN y monocitos, estando estos últimos muy aumentados en la GMN tipo I asociada a Crioglobulinemia. En el caso de la vasculitis

acompañante

se

debe

excluir

una

Crioglobulinemia y descartar VHB o VHC. Por IF hay presencia C3 granular a lo largo de las paredes de capilares e irregulares a nivel mesangial. También de IgG.  En el caso de asociación a VHC: Existen depósitos de C3, IgG, IgM y cadenas ligeras K y L.  En el caso de asociación a enfermedades autoinmunes: C3C1q, C4, IgG, IgA, IgM y cadenas ligeras K y L.

7

 En el caso de asociación a gammapatía monoclonal: SOLO cadenas ligeras K y L. -

TIPO

II:

Intramembranoso.

Exclusivamente

complemento

(C3).

También conocida como enfermedad por depósitos densos, se relaciona con alteración de la regulación del complemento. -

TIPO III: Subendotelial y subepitelial. Presencia de inmunoglobulinas (IgG e IgM). Son enfermedades mediadas por inmunocomplejos. Es igual que la tipo I (proliferación mesangial + duplicación de la membrana basal + depósitos subendoteliales) además de SPIKES similares a las que se ven en la GMN membranosa. Hay un subtipo con depósitos subepiteliales que se conectan con los subendoteliales por fragmentación de la membrana basal.



FORMAS SECUNDARIAS DE GMN-MP POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO

I Y III): Son enfermedades que generan inmunocomplejos. Estos se depositan en el glomérulo, activan el complemento por la vía clásica depositándose. Se produce en 3 situaciones:  Infecciones crónicas: Antigenemia persistente (presencia de antígenos en sangre) y desarrollo de ICC. Es más frecuente en hepatitis crónica VHB y VHC (con Crioglobulinemia o sin ella). Las infecciones bacterianas, sobre todo asociadas a

bacteriemias crónicas, son

la

endocarditis,

los abscesos

viscerales y el Shunt ventrículo-atrial infectados.  Enfermedades autoinmunes: Con formación de ICC. Son LES (GMN tipo IV), síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune y la enfermedad celíaca.  Gammapatías monoclonales: Depósitos de Mesangio y asas capilares de cadenas ligeras. Incluyen: -

Gammapatía monoclonal de significado incierto.

-

Linfomas B de bajo grado.

-

Linfoma linfoplasmocítico.

-

Leucemia linfoide crónica.

-

Mieloma múltiple.

 Clínica: 8

-

Tipo I: Predomina el síndrome nefrótico. HTA.

-

Tipo III: Alteraciones analíticas asintomáticas (microhematuria + proteinuria moderada).

 Pronóstico: Tienen mal pronóstico con lenta progresión a insuficiencia renal terminal (50%) a los diez años. Sin síndrome nefrótico el pronóstico es mejor. En el tipo III, el pronóstico es mucho mejor.



GMN-MP TIPO III O ENFERMEDAD POR DEPÓSITOS DENSOS:

Son

mediadas

por

disregulación

del

complemento. Hay un aumento de celularidad y matriz mesangial (pero menos intenso que en la tipo

I)

incluso

los

glomérulos

pueden

parecer

normales con MO, salvo el engrosamiento de asas capilares. Es muy característico los depósitos densos intramembrana basal (¡¡Examen!!), estos depósitos son los que producen el engrosamiento capilar. En IF se ven depósitos lineales de C3 en las paredes capilares. No hay depósito de inmunoglobulinas. Son mediadas por disregulación del complemento, existe un depósito exclusivo de C3 (C3b y componentes terminales del complemento). Está causada por activación incontrolada del complemento (vía alterna) de causa:  Genética: Mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento. No se han encontrado alteraciones de las mutaciones en genes del factor I y MCP, a diferencia de GNM-MP tipo I y GMN C3 donde sí pueden estar presentes. Puede que haya polimorfismos genéticos en genes del complemento asociados a EDD. 

Déficit homocigótico de CFH (familias argelinas)



Déficit heterocigótico del gen del factor H: Con niveles bajos (tipo I) o con niveles normales (tipo II) pero déficit funcional.



Mutaciones heterocigóticas en C3: Son alteraciones en fase fluida, ya que el C3 mutante es resistente a la escisión por C3 convertasa, y además, la generación de C3 convertasa anormal es resistente a la inactivación por factor H. La C3 convertasa anormal escindirá el C3 producido por el alelo C3 normal, dando mayores niveles de productos de degradación de C3. 9

 Adquirida: AutoAc frente a dichos reguladores. El más frecuente descrito es el factor nefrítico C3 (90%) frente a la C3 convertasa, uniéndose a ella y ...