TEMA 13. LIOFILIZACIÓN PDF

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Apuntes completos de Tecnología Farmacéutica I. Profesores: E. Gil Alegre y C. Álvarez Álvarez...

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TE TEMA MA 113. 3. LLIOF IOF IOFILI ILI ILIZA ZA ZACIÓ CIÓ CIÓN N Es una operación básica, concretamente, es un método de desecación en el que se consigue una reducción significativa del solvente mediante congelación del producto húmedo y posterior sublimación (desecación primaria) y desorción (desecación secundaria) del solvente.

Ven Ventaj taj tajas as de la lio liofiliz filiz filizació ació ación n -

Obtención de preparados de redisolución rápida. Mantenimiento de la forma y características del producto inicial. Proceso idóneo para sustancias termolábiles. Mínima pérdida de constituyendo volátiles. Producto final de bajo contenido en humedad. Fabricación en condiciones de asepsia. Útil en la preparación de vacunas y preparados proteicos. Conservación de principios activos desarrollados por biotecnología. Protección de compuestos oxidables. El oxígeno atmosférico es menos agresivo que el oxígeno del agua.

Des Desven ven ventaj taj tajas as d de e la lio liofiliz filiz filizac ac ación ión - Elevado coste de instalaciones y equipos. - Elevado consumo energético. - Duración prolongada de los ciclos.

FAS FASES ES D DE E LLA A LI LIOF OF OFILIZA ILIZA ILIZACIÓN CIÓN 1. Congelación. 2. Sublimación (desecación primaria). 3. Desorción (desecación secundaria).

Diag Diagram ram ramaa de ffase ase asess d del el ag agu ua Para congelar, hay que bajar la temperatura del líquido en las mismas condiciones de presión y pasamos a sólido. Para que ese sólido pase a gas, si bajamos la presión con la misma temperatura, lo conseguimos. Existe un punto crítico denominado “punto triple” en el que conviven el líquido, el vapor y el sólido a una temperatura dada. Por tanto, deberemos trabajar por debajo de la temperatura y la presión de ese punto triple.

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Cuanto más baja es la temperatura, más costoso es el proceso. Si tenemos el sólido y bajamos la presión pero en un momento dado se eleva la temperatura, se estropea el producto.

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Tipo estándar. Encontramos una cámara inicial donde colocamos los viales y trabajamos con unas condiciones determinadas de temperatura y presión. En esta cámara es donde se produce la liofilización y está conectada a una bomba de vacío porque el agua que se está generando pasa al ambiente. Con esta bomba eliminamos el agua que se va acumulando en el ambiente de la cámara. El inconveniente es que el agua no puede llegar a la bomba de vacío, razón por la cual encontramos un condensador donde se va a condensar el agua para que no pase a la bomba de vacío.

- Tipo erizo. Encontramos un dedo que ayuda a liofilizar rodeado de viales en forma de espinas.

Etap Etapas as d de e la liliofili ofili ofilizaci zaci zación ón 1. Disposición del material. El preparado puede ser más o menos húmedo o seco. La preparación puede ser a granel, es decir, en grandes contenedores o bien, en unidades de dosificación como los blisters o viales de inyectables. - Granel o trabajar en “VRAC”. - Dosificación previa (ampollas, viales, frascos, blisters).

2. Congelación. Puede ser dentro o fuera del liofilizador. Es una fase crítica del proceso y un condicionante de las características del producto final. Para congelar bien debemos conocer la estructura de los cristales del hielo. Cuando la congelación es rápida, la forma de los cristales es dendrítica y son cristales pequeños. Cuando la congelación es lenta se forman bloques de hielo irregulares y que se colocan de manera caótica. Velocidad de congelación Lenta Rápida

Número y tamaño de los cristales Pocos y grandes (menor Se) Numerosos y pequeños (mayor Se)

Estructura del material

Desecación primaria

Desecación secundaria

Poros grandes

RÁPIDA

LENTA

Poros pequeños

LENTA

RÁPIDA

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Con la velocidad lenta tenemos cristales grandes de agua que conforme se vayan eliminando van a dejar poros grandes que permiten que la desecación primaria sea rápida. Con la congelación rápida se forman pequeños cristales que dejan poros pequeños, con lo que la desecación primaria va a ser lenta. Sin embargo, al tener mayor superficie específica, la desecación secundaria va a ser más rápida que en el caso de la velocidad lenta. Según nuestras necesidades congelaremos a una

velocidad o a otra. A la hora de elegir la temperatura, hay que hacer referencia a la eutexia. Cuando tenemos un sólido con agua, no tenemos agua pura. Se van a formar cristales de agua pura pero también cristales mixtos. La temperatura de estos cristales será la de eutexia. Los eutécticos son sustancias cuyas características físico-químicas no se corresponden con las de ninguno de los dos componentes. La temperatura de eutexia va a depender del producto que estemos congelando. La temperatura de congelación de trabajo tiene que estar por debajo de la temperatura de eutexia (el peor caso). Para conocer la temperatura de eutexia se realiza un experimento para ver a qué temperatura se va a congelar todo el agua (microscopio), y con ella los sólidos con menor temperatura de congelación. Para caracterizar la temperatura del producto a liofilizar existen varias técnicas: • Análisis térmico: ▪ Análisis térmico diferencial (DTA). ▪ Calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los ensayos DSC se aplican a sustancias cristalinas y proteínas para que por el efecto de la congelación no se modifiquen. • Análisis termoeléctrico. • Métodos microscópicos. Encontramos dos líneas de temperatura frente al tiempo, una discontinua que es la temperatura a la cual debemos programar el equipo y una continua que indica la temperatura del producto. Para 3

congelar, hay que alcanzar temperaturas por debajo de los 0ºC para asegurarnos de que toda el agua está congelada. Por esta razón, la temperatura del equipo siempre debe ser menor que la del producto. Cuando trabajamos con una sustancia amorfa, debemos trabajar por debajo de la temperatura de colapso. Métodos de congelación: - Autocongelación: en una cámara aislada colocamos el producto a congelar rodeado de agua, ejercemos vacío y ese vacío ocasiona la evaporación de ese agua. En esta evaporación capta calor y se produce una bajada de presión, lo que provoca que se congele. Este mecanismo es muy lento y hace que el proceso de liofilización sea demasiado largo. Además podemos tener pérdida de producto. - Termotransferencia: se puede actuar de 4 formas: • Cambios de estado endotérmicos: Se sumerge nuestro producto en un líquido como nitrógeno líquido que está a -190ºC. También podemos trabajar con sólidos que pasan de solido a vapor y se encuentra a -78ºC. • Procesos de disolución endotérmicos: Hablamos de mezclas frigorígenas y aportan diferentes temperaturas según la mezcla: cloruro amónico:agua (1:1) (-5ºC), nitrato amónico:agua (1:1) (-16ºC), cloruro sódico:nieve (1:3) (-20ºC), alcohol etílico:nieve (1:0,95) (-30ºC), cloruro cálcico:nieve (1:0,7) (-50ºC). • Mediante fluidos refrigerados. • Expansión adiabática de un gas. 3. Sublimación del hielo o desecación primaria. La presión de la cámara tiene que ser menor que la presión de vapor del hielo a la temperatura de trabajo establecida. Además, debemos aportar calor. Por esta razón, la temperatura del equipo está por encima de los 0ºC y la del producto está por debajo de los 0ºC. Los parámetros críticos son la temperatura, la presión de trabajo y la transferencia de calor: - Temperatura: tenemos que tener en cuenta la temperatura de eutexia y la temperatura de colapso. Hay que mantener la temperatura en la temperatura de eutexia o de colapso o al menos por debajo de los 0ºC para mantener una zona de seguridad. Esta zona de seguridad, en función de la exigencia de la temperatura de eutexia o colapso, se recomiendo estar a unos 5-10ºC por debajo de 0. - Presión: en estas cámaras de liofilización hay un agua que se va a sublimar y hay que evitar que pase a la bomba de vacío. Para evitar esto existe la cámara de condensación donde el agua se condensa antes de entrar en la bomba de vacío. Para establecer estas presiones hay que ver la temperatura de vapor del hielo. Se habla de la regla del 30% porque trabajamos a un 30% de esa necesidad de presión. Por lo tanto, lo importante es que hasta -60ºC, las exigencias de vacío serán medias, no hace falta mucho vacío. Las condiciones favorables para llevar a cabo la desecación primaria son que la cámara de sublimación tiene que tener una presión mayor que la cámara de condensación, para poder arrastrar el vapor de agua que se 4

va formando. La temperatura del producto va a estar siempre por debajo de 0ºC. Por tanto, la temperatura en la cámara de sublimación debe estar 2-10ºC por debajo de la de eutexia y la temperatura de la cámara de condensación debe estar 20ºC por debajo de la temperatura de la cámara de sublimación. - Transferencia de calor: velocidad de sublimación. La diferencia de presión entre la cámara de condensación y la de sublimación va a estar relacionada con la velocidad de sublimación. La velocidad de sublimación relaciona la diferencia de presión con la resistencia a que el sólido congelado se sublime. La resistencia va a depender de la geometría del envase (mínima en blisters). La velocidad del proceso de sublimación va a depender también de la transferencia de masa que viene relacionada por la diferencia de presión y la resistencia. Esta resistencia va a depender del flujo de vapor de agua a través del producto parcialmente seco, del hueco de los tapones a medio poner y la distancia desde la cámara de sublimación hasta el condensador (cuanta más distancia más resistencia). Para que el sólido se sublime, tenemos que observar la transferencia de calor ya que es un factor limitante. En esta transferencia de calor hay que tener en cuenta cómo evoluciona el material en residuo seco. Conforme aumenta la desecación, el residuo seco es cada vez mayor. La velocidad no es constante a lo largo del proceso de sublimación. Cuanta más superficie hay que atravesar, hará falta más transferencia de calor, hasta un punto en el que ya no hace falta más transferencia de calor porque todo el producto ya se ha sublimado. Por esa razón, cuando hablamos de temperaturas del producto tenemos dos: la temperatura en superficie del producto y la temperatura dentro del producto. Cuando más próximas sean estas temperaturas, más cerca estamos del final del proceso. Hay que determinar la cantidad de calor necesaria para el proceso. Ese calor va a depender del calor de sublimación que requiere el producto por la velocidad a la cual se produce la eliminación. El aporte de calor puede ser suave, gradual o normalizado y esto depende del equipo y el producto. Este calor de sublimación va a hacer que la temperatura del equipo no sea constante. Inicialmente, el equipo después de incorporar el producto sube su temperatura por encima de 0ºC para dar el calor necesario de sublimación pero llega un momento en el que la temperatura no debe subir más ya que no va a ser para un cambio de estado sino para aumentar la temperatura del producto. Cuando vemos que la temperatura del produce sube, cesamos el calentamiento de la cámara y la temperatura del producto baja. El fin último de los dientes de sierra en cuanto a la temperatura del equipo es que la temperatura del producto se mantenga constante. Vamos a tener sensores de temperatura y presión y será a través de los sensores de temperatura del producto por los que sabremos que el proceso ha llegado a su fin. Cuando vemos que la temperatura del producto empieza a ascender drásticamente aunque bajemos la temperatura de la cámara de sublimación, entonces ha acabado la sublimación o desecación primaria.

4. Desorción o desecación secundaria. Seguimos aportando calor para conseguir la desecación total de ese agua y mantenemos bajas presiones. Por esta razón tanto la sublimación como la desorción deben realizarse dentro del liofilizador (presiones especiales). También tenemos como parámetros críticos la temperatura, la presión de trabajo y la transferencia de calor: 5

- Temperatura: por encima de 0ºC. - Presión de trabajo. - Transferencia de calor: queremos que la temperatura del producto se mantenga constante. Tendremos el producto, tal cual, no disuelto y algo de agua (cristales mixtos). En este caso prima el no eutéctico. Esta desecación secundaria se debe prolongar hasta que el producto alcance una humedad residual que eleve su Tg por encima de la temperatura de almacenamiento prevista. Tenemos que evaluar la resistencia al transporte de agua y de calor. -

Hay que hacer una transferencia calorífica hacia la zona de evaporación. Difusión del agua desde la matriz a la superficie. Evaporación en la superficie. Transporte de vapor a través del lecho poroso. Transporte hacia el condensador.

5. Acondicionamiento del producto. El producto liofilizado es muy higroscópico por lo que captará el agua del ambiente. El acondicionamiento se puede realizar fuera del liofilizador o dentro. Habitualmente, dentro del liofilizador se realiza sin vacío y cuando existe la posibilidad de trabajar con aire totalmente seco o estéril.

SUS SUSTAN TAN TANCIAS CIAS CO COADYU ADYU ADYUVAN VAN VANTES TES Son sustancias que ayudan al proceso de liofilización y se añaden al producto. También se conocen como estabilizadores. Vamos a utilizar algunas para mejorar las características del producto y favorecer que el agua se elimine mejor, y para favorecer el proceso. Sustancias coadyuvantes: -

Para aumentar la temperatura de colapso. Agentes crioprotectores. Cosolventes para favorecer la eliminación dela gua que lleva el producto. Sustancias de carga, es decir, diluyentes.

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