Tema 2. Ovulación, Fecundación e Implantación PDF

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BLOQUE I. EMBRIOLOGÍA GENERAL TEMA 2. OVULACIÓN, FECUNDACIÓN e IMPLANTACIÓN INTRODUCCIÓN En la pubertad comienzan los ciclos menstruales de la mujer. Esto ciclos están regulados por el hipotálamo. La hormona liberadora de la gonadotrofina (GnRH) producida por el hipotálamo actúa sobre las células del lóbulo anterior de la hipófisis, que secretarán las gonadotrofinas: FSH y LH que son las que estimulan y reulan los cambios ciclicos en el ovario. Al comenzar cada ciclo ovárico, de 5 a 15 folículos primordiales empiezan a crecer bajo la influencia de la FSH. En condiciones normales sólo un folículo alcanzarásu madurez total y expulsará un ovocito; los demás degeneran y se convierten en foliculos atrésicos. Por ello la maypr parte de los folículos degeneran sin llegar a la madurez completa. Cuando un foliculo se torna atrésico, el ovocito y las células foliculares adyacentes degeneran y son sustituidos por tejido conectivo, lo cual constituye el cuerpo atrésico. La FSH también estimula la maduración de las celular foliculares (granulosas) que rodean al ovocito. Las células granulosas y tecales, que actúan en conjunto, elaboran estrógenos que: hacen que el endometrio uteino entre en fase proliferativa o folicular, generan fluidez en el moco cervical para permitir el paso de los espermatozoides y estimulan la hipófisis para que secrete hormona luteinizante. En la mitad del ciclo hay un aumento de la LH que: eleva las concentraciones del factor promotor de la maduración, que lleva al ovocito a completarla primera división meiotica e iniciar la segunda, estimula la producción de progesterona por las células estromales foliculares (luteinización) y provoca la ruptura folicular y la ovulación.

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OVULACIÓN

En los dias anteriores a la ovulación por acción de la FSH y LH el folículo de Graff crece rápidamente hasta un diámetro de 15 mm. Paralelamente el ovocito primario (diploide) reanuda y completa la primera división meiótica. Entratanto, la superficie del ovario comienza a presentar un abultamiento local, en cuyo vértica aparece una mancha avascular, es el llamado estigma. El amento en la concentración de LH produce un aumento en la concentración de colagenasa que digiere las fibras de colágeno que rodena el folículo y un aumento de las prostaglandinas que causan contaccciones musculares locales en la pared del ovario. Esto provoca la expulsion del ovocito que, juno con las células de la granulosa que lo rodean desde la región del cúmulo oóforo, se desprende y flota fuera del ovario. Algunas de las células del cúmulo oóforovuelen a organizarse alrededor de la zona pelúcida y forman la corona radiada. En el momento en que el ovocito con la células del cúmulo oóforo es expulsado del ovario termina la primera división meiótica y el ovocito secundarío inicia la segunda división meiótica. Orientación clínica: Algunas mujeres durante la ovulación tienen un ligero dolor denominado, dolor intermenstrual. La ovulación también esta acompañada generalmente por un aumento de la temperatura basal (si se controla podemos determinar cuando se ha expulsado ovocito). En algunas mujeres la ovulación no se produce a causa de una concentración reducida de GnRH, en estos casos se puede emplear un estimulante de la misma para conseguir la ovulación. Estas drogas son eficaces pero pueden provocar ovulaciones múltiples. El riesgo de embarazo múltiple en estas mujeres es 10 veces mayor que en la población general.

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CUERPO LÚTEO

Despues de la ovulación, las células de la granulosa que quedan en la pared del folículo que se ha abirto, junto con las células de la teca interna, son vascularizadas por los vasos que las rodean y se tornan poliédricas. Por acción de la LH adquieren un color amarillo y se convierte en células luteinicas. Estas formarán el cuerpo lúteo o cuerpo amarillo y secretan progesterona. La progesterona junto a los estrógenos estimula la fase secretora (progestacional o luteinica) de la mucosa endometrial como preparación para la implantación del embrión.

TRANSPORTE DEL OVOCITO

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Poco antes de la ovulación, las fimbrias de las trompas de Falopio comienzan a cubrir la superficie del ovario, y el propio oviducto comienza a contraerse ritmicamente. El ovocio es llevado hacia la trompa por los movimientos de vaivén de las fimbrias y por movimientos de los cilios del revestimiento epitelial. Una vez en la tronpa la células del cúmulo oóforo apartan sus prologaciones citoplasmáticas de la zona pelúcida y pierden contacto con el ovocito. Cuando el ovocito se encuentra en la trompa de Falopio es impulsado hacia la cavidad uterina por contracciones de la pared muscular. El ovocito fecundado llega a la luz del útero en tres o cuatro días aproximadamente.

CORPUS ALBICANS

Si la fecundación no se produce el cuerpo lúteo alcanza su máximo desarrollo a los 9 días de la ovulación. Se reconoce con facilidad como una protuberancia amarilla en la superficie del ovario. Posteriormente va disminuyendo su volumen por degeneración de las células luteínicas y forma una masa de tehido cicatricial fibroso llamado Corpus Albicans (cuerpo blanco). Simultaneamente se produce un descenso de la progesterona que desdencadena la hemorragia menstrual. En caso de producirse la fecundación la HCG (Gonadotrofina Coriónica Humana), hormona segragada por el trofoblasto del embrión impide la degenaricón del cuerpo luteo que seguirá creciendo y dará lugar al Cuerpo Lúteo Gravídico. Hacia el final del tercer mes puede alcanzar de una tercera parte a la mitad del volumen total del ovario. Las células luteinicas amarillas continúan secretando progesterona hasta el final del cuarto mes y despues sufren una regresión lenta a medida que la secrección de 4

progesterona por el componente trofoblastico de la placenta es suficiente paralas necesidades del embarazo. Su extirpación antes del cuarto mes suele llevar al aborto.

FECUNDACION

Es una secuencia compleja de sucesos moleculares coordinados, que comienza con el contacto entre un espermatozoide y un óvulo, en el medio adecuado, y llega a término con la constitución del cigoto. El lugar habitual de la fecundación es la parte mas ancha de la trompa, la porción ampular de la trompa uterina, es la parte mas cercana al ovario. Puede ocurrir en otras porciones de la trompa, no tiene lugar dentro del útero. El ovocito es una célula inmóvil y muy voluminosa si se compara con el espermatozoide, almacena elementos nutritivos y moléculas para ser usadas durante las primeras etapas del desarrollo embrionario. Está rodeado por la zona pelúcida y una capa de células foliculares: la corona radiada. El espermatozoide puede mantenerse viable en el tracto reproductor femenino durante varios dias sin embargo el óvulo debe ser fecundado inmediatamente después de ser liberado por el ovario, y si no es así degenera pasadas 24 horas.

CAPACITACIÓN DE LOS ESPERMATOZOIDES

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Una vez eyaculados, los espermatozoides son aún incapaces de fecundar un óvulo; han de superar un periodo de acondicionamiento, en el tracto genital femenino para que se produzcan en ellos los cambios que reciben colectivamente el nombre de capacitación, pues dan al espermatozoide la capacidad de fecundar. Este periodo dura unas 7 horas. Los espermatozoides tienen que nadar de forma activa para atravesar la unión entre el útero y la trompa, aquellos que llegan a la porción inferior de la trompa se vuelven inactivos temporalmente. Durante este periodo se adhieren a la mucosa de la pared de la trompa a través de la región acrosómica. En el momento de la ovulación, en respuesta a señales derivadas del óvulo, los espermatozoides experimentan el proceso final de capacitación: cambian su patrón de movilidad, se vuelven más activos, se desprenden de la mucosa y comienzan a nadar activamente hacia el óvulo. Desde el punto de vista molecular, la capacitación consiste en la eliminación de una capa de glicoproteínas de la superficie del espermatozoide, causada por la dilución de los líquidos biológicos secretados en el tracto genital femenino. Suceden también una serie de procesos intracelulares: alteraciones en el metabolismo y cambios en las características de la membrana. Únicamente los espermatozoides capacitados podrán atravesar la células de la corona radiada y experimentar la reacción acrosómica. Esta reacción se produce después de la unión a la zona pelúcida y es inducida por las proteínas de la zona. Esta reacción culmina con la liberación de las enzimas necesarias para penetrar la zona pelúcida. Los componentes moleculares del tracto genital femenino representan un fuerte filtro y barrera natural al avance de los espermatozoides, lo que implica una selección muy intensa del gameto masculino. FASES DE LA FECUNDACIÓN

El proceso de la fecundación dura 24 horas y en el se du¡istinguen las siguientes etapas: 1. Penetración de la corona radiada.- De los 200 millones de espermatozoides que se depositan en el tracto genital femenino, de 300 a 500 llegan al istmo y sólo de 2 a 20 llegan al sitio de la fecundación. Se necesita únicamente uno de ellos para la fecundación y se considera que los demás ayudan al espermatozoide fecundante a atravesar las barreras que protegen al gameto femenino. El espermatozoide capacitado pasa por las

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células de la corona radiada debido a la acción de la enzima hialuronidasa liberada desde el acrosoma del espermatozoide, las enzimas de la mucosa tubárica también contribuyen a la dispersión y los movimientos de la cola del espermatozoide. 2. Penetración de la zona pelúcida.- en esta fase se producen a. Reacción Acrosómica: el espermatozoide se une a una glicoproteína de la zona pelúcida y experimenta una serie de cambios moleculares complejos que dan lugar a la aparición de perforaciones en el acrosoma, lo que permitirá la liberación de enzimas para la creación de un trayecto a través de la zona pelúcida. b. Reacción Zonal: cambio de las propiedades de la zona pelúcida que sucede en cuanto el primer espermatozoide la atraviesa, volviéndose impermeable a otros espermatozoides. 3. Fusión de membranas plasmáticas del oocito y espermatozoide.Las membranas plasmáticas se fusionan y se rompen, la cabeza y la cola del espermatozoide entran en el citoplasma del óvulo dejando atrás su membrana.

4. Finalización de la segunda división meiótica del ovocito y formación del pronúcleo femenino.- La penetración del espermatozoide activa el ovocito, que termina la segunda división meiótica, se forma un ovocito maduro y el segundo corpúsculo polar ya que una de las células hijas casi no recibe citoplasma. Los cromosomas del ovocito maduro (22 más X) se disponen en un núcleo vesicular denominado en el pronúcleo femenino. 5. Formación del pronúcleo masculino.- El núcleo del espermatozoide crece y la cola degenera. Morfológicamente los pronúcleos masculino y femenino no se pueden distinguir entre sí. El oocito que contiene dos 7

pronúcleos haploides se denomina Oótide. Finalmente establecen contacto intimo y pierden sus envolturas celulares. 6. Fusión de los pronúcleos.- En cuanto los pronúcleos se fusionan en un único agregado diploide de cromosomas el Oótide se transforma en Cigoto. Durante el crecimiento de los pronúcleos masculino y femenino (ambos haploides), cada pronúcleo debe duplicar su ADN. Es caso contrario cada célula del cigoto en estado bicelular tendría células con la mitad de ADN. Inmediatamente después de la síntesis de ADN los cormosomas se disponen en huso preparándose para una división mitótica normal. Los principales resultados son:  Restablecimiento del número diploide de cromosomas.- Mitad de la madre y mitad del padre, el cigoto posee una nueva combinación de cromosomas diferente a la de ambos progenitores.  Determinación de sexo.- Un espermatozoide X produce un embrión femenino XX, y un espermatozoide que posea Y originara un embrión masculino XY. En consecuencia, el sexo cromosómico queda determinado en el momento de la fecundación  Iniciación de la segmentación.- Si no se produce fecundación el ovocito suele degenerar 24 horas después de la ovulación. El cigoto es genéticamente único ya que contiene una nueva combinación de cromosomas, diferente a la de cualquiera de las células de cualquiera de los progenitores. La meiosis facilita una ordenación independiente de los cromosomas maternos y paternos en las células germinales. El entrecruzamiento de los cromosomas, con reubicación de segmentos de los cromosomas maternos y paternos, “baraja” los genes y determina una recombinación del material genético. El sexo cromosómico del embrión se determina en la fecundación por el tipo de espermatozoide (X o Y) que fecunde el ovocito. La Infertilidad es un problema que se presenta entre el 15 y 30% de las parejas. En el hombre puede deberse a un número insuficiente de espermatozoides, a su escasa movilidad o a ambas causas. En condiciones normales el volumen de semen eyaculado es de 3 a 4 ml, y contiene 100 millones de espermatozoides por ml. Son fértiles los hombres que presentan 20 millones por ml o 50millones en el eyaculado total. En la mujer la infertilidad puede deberse a la inflamación de los conductos (EPI), moco cervical hostil, inmunidad a los espermatozoides, falta de ovulación y otras

PRESELECCIÓN EL SEXO EMBRIONARIO

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Se han elaborado algunas técnicas microscópicas para tratar de separar los espermatozoides X e Y (selección de sexo) recurriendo a:  La diferente capacidad natatoria de los espermatozoides X e Y.  Las diferentes velocidades de migración de los espermatozoides en un campo eléctrico.  Las diferencias en el aspecto de los espermatozoides X e Y.  Las diferencias en el ADN entre los espermatozoides X (2,8% más de ADN) e Y. El uso de una muestra selecta de espermatozoides durante la inseminación artificial puede crear un cigoto del sexo deseado. TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA

La fecundación in vitro de ovocito humano y la transferencia de embriones es una práctica frecuente en mucho hospitales de nuestro medio. Se estimula el crecimiento folicular del ovario mediante la administración de GnRH. Los ovocitos se recogen por laparoscopia desde los folículos ováricos con un aspirador antes de la ovulación (cuando el ovocito se encuentra el la ultima etapa de la primera división meiótica). Se coloca en un medio de cultivo simple y se añaden los espermatozoides, se controla el huevo fecundado y cuando llega a 8 células se coloca en el útero. La desventaja de esta técnica es el reducido índice de éxitos, solo un 20% de los implantados llagan a término. Se aumentan posibilidades si se colocan 4 o 5 fecundados pero aumentan el porcentaje de embarazos múltiples. La adaptación del descubrimiento a objetivos médicos ha ido evolucionando progresivamente: 1. Inseminación artificial (IA): es una técnica de reproducción asistida sencilla que consiste en el depósito de espermatozoides de manera no natural en el aparato reproductor de la mujer. 2. Fecundación in vitro y transferencia de embriones (FIV o FIVET): tras una estimulación de los folículos, se aspiran varios ovocitos maduros con una aguja de gran calibre, guiada por ecografía, que se inserta a través de la pared vaginal. Posteriormente se colocan los ovocitos en un medio de cultivo especial, junto con espermatozoides capacitados, donde se producirá la fecundación y segmentación de los cigotos durante 3-5 días. Por último, se transfieren 1 ó 2 de los embriones resultantes (en un estadio de 4 a 8 células) hasta el útero, insertando un catéter a través de la vagina y del conducto cervical.

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3. Inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI) (IICE): El espermatozoide se inyecta directamente en el citoplasma del ovocito maduro. 4. Fecundación in vivo asistida (TITG): La transferencia intratubárica de gametos mediante laparoscopia es una técnica que permite que la fecundación ocurra en la trompa uterina. PROGRESIÓN OVULAR INTRATUBÁRICA. SEGMENTACIÓN

Durante el recorrido del embrión por las trompas de Falopio en dirección al útero se produce la segmentación. La segmentación consiste en divisiones mitóticas repetidas del cigoto, que determinan un rápido aumento del número de células. Estas células embrionarias se denominan blastómeros y van reduciendo su tamaño con cada segmentación sucesiva.

Segmentación del cigoto  Día 1. La primera célula, el cigoto constituido en la fecundación, es asimétrica, con una distribución polarizada de sus componentes. La fecundación aumenta la polarización propia del óvulo. En el punto de entrada del espermatozoide se liberan iones calcio, que se distribuyen por el óvulo como una onda expansiva y crean una especie de estela de distinta gradación en la concentración de iones calcio. El cigoto es totipotencial: capaz de generar un organismo completo, sin embargo, de la primera división resultan dos células desiguales, con diferente concentración de calcio (molécula que regula la información genética y la velocidad de multiplicación celular); estas dos células desiguales constituyen el embrión en estado bicelular y seguirán caminos distintos en el desarrollo. (2)

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 Día 2. La célula más rica en calcio se divide antes y genera el embrión tricelular. Las células ricas en calcio son pluripotenciales, capaces de producir todos los tipos celulares en la medida en que forman parte del embrión. Por el contrario, las procedentes de la célula pobre en calcio que se divide después, comienzan a madurar por la acción propia de los genes específicos del tejido trofoblástico. El trofoblasto (del griego trophe, nutrición) es una especie de recubrimiento o envoltorio del embrión. Las divisiones posteriores se van sucediendo y originando blastómeros cada vez más pequeños.  Día 3. El embrión consta de 8 células, 4 pluripotenciales y 4 que han comenzado su diferenciación o maduración. En este estadio, los blastómeros entran en Proceso de Compactación formando un conjunto apretado de células que se mantienen juntas por medio de uniones estrechas. Las interacciones específicas entre las células son diferentes según el sitio que ocupan. De esta forma reciben señales diferentes, y por ello, las células se aplanan en el exterior del embrión y recubren a las del interior que son redondeadas. Las células del embrión compactado vuelven a dividirse para formar la Mórula (entre 12 y 32 blastómeros) en la cual pueden empezar a distinguirse las dos capas:  Masa celular interna: Embrioblasto.  Masa celular externa: Trofoblasto. La mórula entra en el útero y concluye la segmentación del cigoto. RESUMEN SEGMENTACIÓN El cigoto en estado bicelular experimenta una serie de divisiones mitóticas que producen el incremento del número de sus células. Estas células que se tornan mas pequeñas en cada división se denominan blastómeros y hasta la etapa de 8 células están agrupadas de forma poco compacta. Tras la tercera segmentación el contacto entre blastómeras es máximo, forman una bola compacta de células con uniones entre ellas: compactación. Se separan las células internas de las externas por medio de uniones en hendidura. Tres días después de la fecundación las células del embrión compactado vuelven a dividirse para formar la mórula de 16 células. Las células centrales de la mórula constituyen la masa celular interna y la capa circundante formará la masa celular externa. La primera origina los tejidos del embrión propiamente dicho y la segunda formará el trofoblasto que mas tarde constituirá la placenta.

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Formación del Blastocisto  Día 4. Después de que la mórula entre en el útero empieza a formarse en su interior una cavidad llena de líquido: la Cavidad Blastocística o Blastocele que desplaza hacia un extremo las células pluripotenciales que forman la masa celular interna o embrioblasto. El líquido pasa desde la cavidad uterina (cuyo endometrio se encuentra en fase secretora) a través de la zona pelúcida para crear este espacio.  Día 5. El embrión, ahora llamado Blastocisto, (del griego blastos, germen y kysyis, vejiga) permanecerá flotando libremente en las secreciones uterinas (de las cuales se nutre) unos dos días, durant...