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Anotações de Aula - Discrasia DE Células Plasmáticas...

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DISCRASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS Cleiton Formentin Definição: São enfermidades do tecido linfoplasmocitário que compartilham proliferação celular descontrolada e produção (síntese e secreção) de uma gama-globulina estrutural homogênea (“Componente M”)

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* Lembrar que monócito é do tecido mielóide!  Mieloma múltiplo (enfermidade mais importante): é uma enfermidade maligna. Plasmócito começa a proliferar e produz Ig que lesa uma série de órgãos da nossa estrutura somática.

Macroglobulinemia de Waldesntrom Doença de cadeias pesadas Amiloidose: pode ser secundária a uma série de doenças crônicas Gamopatia Monoclonal benigna: plasmócito que produz uma Ig em grande quantidade, mas que não desenvolve a doença mieloma múltiplo.

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É comum nos indivíduos > 50 anos; as vezes o único achado é um pico monoclonal na eletroforese de proteínas, sem manifestações clínicas. Esse paciente deve ser acompanhado anualmente para ver se não apresenta complicações (pode ser o início do desenvolvimento de mieloma múltiplo).

MIELOMA MÚLTIPLO  Definição: Proliferação neoplásica de um único CLONE de plasmócitos, produzindo na maioria das vezes uma Ig monoclonal, com destruição extensa do esqueleto (lesões osteolíticas, osteoporose e fraturas). * Plasmócito começa a se proliferar dentro da estrutura óssea, levando a lesões osteolíticas graves.

Etiologia: Fatores genéticos (gêmeos univitelinos) Fatores virais: HV associado ao sarcoma de Kaposi Exposição ao benzeno, inseticidas, herbicidas ou irradiações Radiações: exposição anatômica, usina nuclear Doenças autoimunes: AR, Sjogren Terapia imunossupressora.  Incidência:  1% de todas as neoplasias  10% de todas as neoplasias hematológicas  ↑ com a idade

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* É uma doença da 3a idade  como a população está envelhecendo (juntamente com o aumenta da exposição atualmente a agentes causadores – como poluição radiações)  está havendo um aumento na ocorrência de mieloma múltiplo.

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Pode ocorrer em todas as raças Raça negra (maior mortalidade e morbidade) Patogênese:

* Enfermidade é sistêmica.

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Proliferação e invasão da célula tumoral na MO com destruição óssea, produzindo anemia, leucopenia e trombocitopenia.

* Lesões osteolíticas: comumente ocorrem “fraturas espontâneas” * Lesão osteolítica: muito comum nos ossos hematopoeticamente ativos (são aqueles ossos mais perto do centro do esqueleto: crânio, costelas, vértebras, bacia, fêmur). Porém pode haver lesão também em outros ossos do corpo, como metacarpos, em mielomas de maior agressividade. 

Deficiência imune e susceptibilidade aumentada a infecção que resultam da supressão das funções imunes normais da MO por produtos das células mielomatosas e outros intermediários. No mieloma, as células plasmocitárias malignas produzem grandes quantidades de Acs anormais que não têm a capacidade de combater infecções, são as proteínas monoclonais ou PROTEÍNAS M.

* Faixas etárias mais suscetíveis a infecções: são aquelas com a função imune mais deficiente. O mesmo ocorre no mieloma múltiplo: as Ig produzidas, apesar de em grande quantidade, não são funcionalmente competentes, deixando o indivíduo mais suscetível a infecções. * Os nossos plasmócitos normalmente produzem as imunoglobulinas de forma quantitativamente equilibrada entre os tipos; porém no mieloma múltiplo, há um desequilíbrio, com uma produção muito aumentada de uma das Igs (monoclonal). * A Ig mais comumente produzida é a IgG.

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Os componentes M são responsáveis pelas manifestações clínicas relacionadas com as proteínas do mieloma: síndrome de hiperviscosidade e anormalidades hemostáticas. A patogênese da IR é complexa, mas a excreção das Igs de cadeias leves monoclonais é decisiva para o dano tubular. Outros mecanismos de IR são o depósito tissular de cadeias leves e a síndrome de Fanconi adquirida. Proteinúria – hipercalcemia – hipercalciúria – hiperuricemia – amiloidose (depósitos amiloides = rim mielomatoso). Doença renal “rim do mieloma” caracterizado IR devido a massa tumoral e quantidade de cadeia leva na urina. Presente em 35% dos pacientes ao diagnóstico e em mais de 50% durante a evolução da doença Fatores que podem precipitar e agravar a IR: hipercalcemia, hiperuricemia, desidratação, hiperviscosidade e drogas nefrotóxicas – deve-se controlar esses fatores quando a creatinina do indivíduo está elevada (indicativo de lesão renal).

* Após lesão óssea, a lesão renal é a mais importante. * Muitos pacientes evoluirão com INSUFICIÊNCIA RENAL – porque os produtos metabólicos dos plasmócitos vão se depositar nos glomérulos renais; pode levar a IR aguda! * A cadeia leve e a cadeia pesada da Ig são produzidas em locais diferentes (retículos endoplasmáticos diferentes – vão para Golgi – para fora das células – encaminhadas para a corrente sanguínea). * No mieloma há uma enfermidade que atinge o plasmócito e este se transforma em uma célula maligna – o clone produz vários plasmócitos (multiplicação) Se este plasmócito tem o defeito de produzir apenas a cadeia leve, estas serão liberadas na corrente sanguínea e, ao passar pelo rim, serão filtradas, depositando-se

no glomérulo e túbulos renais, com consequente lesão dessas estruturas, levando a uma PROTEINÚRIA. Se fazer eletroforese da urina, irá encontrar essas proteínas (chamadas de dímeros). Nesse caso, existe um desequilíbrio entre as cadeias leves e as pesadas! * Eletroforese de proteínas: A quantidade de proteínas que existe dentro do organismo. Cerca de 8 gramas por decilitro. Se isso aumenta para acima de 10 ou de 12, terá hiperviscosidade. Quando hiperviscosidade se pede eletroforese para se ver qual a proteína esta aumentada. - As imunoglobulinas são a ultima banda da eletroforese. Entre a banda da beta e da gama imunoglobulinas correm todas as outras imunoglobulinas (IgA, IgM...). * A IR do mieloma se caracteriza por excreção das Imunoglobulinas de cadeia leve monoclonais, sendo isso definitivo para a lesão e dano tubular. Não somente a cadeia leve vai ser a responsável pela lesão; os metabólitos e citocinas produzidos em consequência da doença mieloma múltiplo também podem causar lesão renal (ex: cálcio liberado da lesão nos ossos; ácido úrico produzido pelo metabolismo proteíco). * O RIM MIELOMATOSO – É UM RIM COM DEPOSITOS AMILÓIDES (com cálcio, proteína, acido úrico dentro de uma estrutura sem função adequada).

Células plasmocitárias malignas LB Células plasmocitárias No mieloma, as células plasmocitárias malignas produzem grandes quantidades de Acs anormais que não tem a capacidade de combater infecções, são as proteínas monoclonais ou proteínas M (pico M).  Clínica  Faixa etária geriátrica (aumenta com a idade = 65 anos)  Anemia – fenômeno de Rouleaux (hemácias não se repelem mais, elas se empilham, porque o componente M liga-se à hemácia permitindo isso) – síndrome da hiperviscosidade

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* Rouleaux: observa-se na lâmina do tecido periférico. Hemácias normalmente têm aquela disposição ao MO pois se repelem eletricamente. O fenômeno de Rouleux é definido quando as hemácias estão bem juntas. * Ex.: paciente de 70 anos com dor lombar  deve-se investigar! Pode-se pedir o hemograma e verificar o fenômeno de Rouleaux  se isso ocorrer, pedir imediatamente uma eletroforese de proteínas.  Leucopenia (< 4.000) – infecção – imunodeficiência

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Trombocitopenia (plasmócito que prolifera ocupa o espaço do megacariócito e de outras linhagens) – manifestações hemorrágicas Angina – dispneia aos esforços – ICC (não é por defeito da bomba; mas por conta da anemia e do depósito amiloide no coração) Doença do esqueleto – dores ósseas espontâneas (plasmócito proliferando distende o periósteo; no início não é dor tão intensa) – lombar e torácica – lesões osteolíticas (Rx simples da coluna diagnostica!) – osteoporose – fraturas (pode ser espontânea) Perda de peso (dado importante para doença oncológica em geral) – sudorese noturna – fadiga Polidipsia (porque concentra Ig no sangue e o indivíduo toma mais água = quanto maior a excreção, maior a lesão renal) – poliúria Disfunções neurológicas – monoplegias (alteração na marcha, p. ex) Doença renal – proteinúria de Bence-Jones – IRC

* Bences-Jones: médico alemão que observou um paciente idoso com dores ósseas profusas no início do século passado; na urina do paciente  espuma. Mandou a urina para análise na Inglaterra e, ao aquecer-se a urina, o depósito amiloide se precipitou. Assim, descobriu-se a presença dessa proteína (dímero) na urina.

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Incidência maior de gamopatia monoclonal nos pacientes soropositivos para HIV – AIDS e Sarcoma de Kaposi.

* Porque o vírus da AIDS é linfotrópico, instalando-se dentro do linfócito B e alterando a fisiologia desses linfócitos, fazendo com que eles produzam mais cadeias leves, levando a lesão renal. E como altera a estrutura genômica dos plasmócitos, o HIV predispõe a canceres, como os linfomas não-Hodgkins e Sarcoma de Kaposi.

Anemia, fadiga e dores ósseas constituem a tríade que sugere o diagnóstico de mieloma múltiplo. Outros achados que sugerem também a doença: Fraturas patológicas, hipercalcemia, insuficiência renal, hiperglobulinemia e proteinúria de Bence-Jones.  Dor óssea no mieloma múltiplo:  A dor é devido a proliferação das células do mieloma que produzem fatores ativadores do OSTEOCLASTO, causando aumento da atividade osteoclástica, levando a intensa reabsorção óssea, com perda óssea difusa, lesões líticas e fraturas.  O principal local de acometimento é o esqueleto axial  Critérios para o diagnóstico: deve-se ter pelo menos 2 critérios desses 3: citológico, radiológico, pico monoclonal.  CRITÉRIOS CITOLÓGICOS (mielograma): a) Morfologia da MO: células plasmáticas e/ou células do mieloma excedendo 10%, quando 1000 ou mais células forem contadas. b) Plasmocitoma comprovado por biópsia, seja em osso, seja em tecidos moles.  CRITÉRIOS CLINICOS E LABORATORIAIS: infiltração plasmocitária (plasmocitoma) + eletroforese de proteínas (sangue ou urina) com pico M + lesão osteolítica por radiografia.

a) Proteína de mieloma (componente M) demonstrável pela imunoeletroforese do plasma b) Proteína de mieloma (componente M) demonstrável pela imunoeletroforese da urina c) Evidência radiológica de lesões osteolíticas. Osteoporose generalizada qualifica-se como critério se a medula contiver mais de 30% de células plasmáticas ou células de mieloma. d) Células de mieloma em pelo menos dois esfregaços do sangue periférico.  Eletroforese de proteínas no soro (exame diagnóstico)  O pico monoclonal se apresenta na região gama, menos frequentemente na faixa beta e, em raros caso, na região alfa2.  Consiste em um pico alto e relativamente delgado, homogêneo e fusiforme, que normalmente está associado aos casos de mieloma ou são conseqüência de patologias como macroglobulinemia de Waldeström, gamopatias monoclonais secundárias e idiopáticas * Albumina, alfa1, alfa2, beta, imunoglobulina (última banda da eletroforese). Nem sempre sabe-se que tipo de Ig é, mas pode-se ter uma ideia pelo traçado. * Paciente acima de 50 anos com dor óssea, fazer eletroforese de proteínas! * No mieloma múltiplo: pico monoclonal na região gama!

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Eletroforese de proteínas da urina A eletroforese de proteínas da urina, assim como do soro, é uma técnica simples para separar as proteínas presentes na urina A indicação mais importante da realização de eletroforese de proteínas na urina é o reconhecimento de paraproteínas nas gamopatias benignas ou malignas, especialmente no mieloma múltiplo. Na presença de proteína de Bence Jones (cadeias leves), métodos específicos de identificação, como a análise de cadeias kappa e lambda (identificadas através de imunoeletroforese de proteínas) , podem ser realizados para um diagnóstico mais específico. Indicações para terapia: Desenvolvimento de anemia significativa Hipercalcemia ou IR Ocorrência de lesões osteolíticas Achados de plasmocitomas extramedulares Tratamento O mieloma múltiplo é uma doença de difícil tratamento, principalmente devido a RESISTÊNCIA aos quimioterápicos. Aproximadamente 30 a 50% dos pacientes não respondem ao tratamento convencional de primeira linha e mesmo os que respondem, apenas 5% obtêm remissão completa, e a recidiva é inevitável. Antes de iniciar o tratamento para mieloma múltiplo, é importante distinguir entre mieloma assintomático (indolente ou smoldering) e mieloma sintomático (ativo), que requer tratamento. Há alguns esquemas terapêuticos: quimioterapia (VAD), bifosfonatos, talidomida, transplante de MO (autólogo e alogênico), radioterapia 3000cGy. Avaliação da atividade da doença (como monitorar o tratamento) Os níveis dessa proteína em doentes com mieloma ativo são elevados (β2-microglobulina maior ou igual a 2,5 mg/L ) Os níveis em doentes com mieloma inicial ou inativo são baixos ou normais. Aproximadamente 10% dos doentes com mieloma não produzem β2MCG. Nesses doentes, a avaliação de β2M não pode ser usada para monitorizar a doença. Quando ocorre recidiva da doença, a β2MCG pode aumentar antes de qualquer mudança no nível da proteína do mieloma. Portanto, em 90% das vezes, a dosagem da β2MCG é bastante útil para determinar a atividade da doença.

INDICAÇÃO DE TRANSFUSÃO DE SANGUE                    

Sangue Tecido Retirada de tecido de 1 indivíduo e implantação em outro = transplante (na verdade, um minitransplante). Doador: sangue total 450ml  macrocentrifugação  fracionamento Plasma pobre em crio  indústria produção de hemoderivados  albumina... Imunohematologia básica Aglutinação: hemácias tem a propriedade de repulsão; Antígenos eritrocitários Na hemácia há cerca de 270 tipos de antígenos, distribuídos em 29 sistemas de grupos sanguíneos (ex: ABO, Rh = são os dois mais imunogênicos). Quais os exames que são realizados obrigatoriamento no doador de sague? Tipo sanguíneo: ABO e Rh Pesquisa de Acs para detectar portadores de possíveis doenças transmissíveis Indicações de hemotransfusão Risco x benefício Hemocomponentes mais utilizados: Concentrado de hemácias Plasma fresco congelado Concentrado de plaquetas Tipagem Rh Importante para prevenir a sensibilização de indivíduos Rh negativo (ausência RhD) e a DHPN.

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Mulheres Rh negativo que deram a luza a bebe Rh+ ou abortar um feto cujo tipo sanguíneo seja desconhecido devem receber Rh Ig (Rhogan – uma amp. 300UI) dentro de 72h. A incompatibilidade Rh gera reação hemolítica imediata tardia, pois primeiro ela sensibiliza (induz a formação de Ac-D, Ac irregular) para depois hemolisar. Anemia hemolítica Aloimune Doenças transmissíveis através do sangue AIDS – janela imunológica de 15-42 dias Sífilis – janela imunológica depende da fase clínica Hepatite B (janela 6 -8 semanas) e C (janela 4-6 meses) Nível de Hb menor ou igual a 6: frequentemente requer transfusão Hb 6-8: tente evitar a estratégia transfusional diminuindo a atividade; se impossível, transfundir. Hb 8-10: evitar estratégia transfusional Hb maior igual 10: evitar estratégia transfusional....