Antiinflamatorios CAP 34 - Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman - 2ed PDF

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resumen capitulo 34...

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ANTIINFLAMATORIOS, ANTIPIRETICOS Y ANALGESICOS; FARMACOTERAPIA DE LA GOTA

AINES (NSAID) La mayor parte de los AINES habituales que se comercializan en la actualidad actúan inhibiendo las enzimas prostaglandinas (PG) G/H sintasas, que en términos coloquiales se conocen como las ciclooxigenasas (COX cyclooxygesases). AINES = NO SELECTIVOS Se piensa que la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es mediadora de gran parte de las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflmatorias de los NSAID habituales. En tanto que la inhibición simultanea de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) en su mayor parte, pero no en forma exclusiva, contribuye a los efectos secundarios indeseables en el tubo digestivo. HISTORIA El empleo de las hojas de sauce para aliviar la fiebre se ha atribuido a Hipocrates, pero fue documentado con mas claridad por Edmond Stone en una carta fechada en 1763 dirigada al presidente Royal Society. Propiedades similares se atribuyeron a las pociones de la reina de los prados (aspirae ulmaria, fliependula ulmaria) de donde proviene el nombre de aspirina. La salicilina fue cristalizada en 1829 por Leroux En 1836 Pina aislo el Acido acetil Salicilico. En 1859 Koibe sintetizo el acido acetilsalicilico. En 1874 se estaba produciendo a nivel industrial Se estaba utilizando para tratar la fiebre reumática, la gota y antipirético general. Por su sabor desagradable y efectos secundarios gastrointestinales dificultaron su tolerancia por periodos prologados. En 1899 Hoffman un químico de laboratorio bayer trato de mejorar las características de efectos secundarios del acido salicílico, ya que su padre sufria problemas artríticos.

Bayer comenzó a someter a prueba el ASA en animales en 1899 primera vez que se probaba un fármaco en un contexto industrial, después realizo estudios en humanos y luego se comercializo con el nombre de Aspirina. El PARACETAMOL se utilizo por primera vez en medicina por Von Meringen 1893, se reconoció el primer metabolitoactivo: La Acetanilida y la Fenacetina. La Acetanilida es el miembro original de este grupo de fármacos. Fue introducida en medicina en 1886 con el nombre de Antifebrina po Cahn y Hepp quienes en forma accidental descubrieron su acción antipirética. Pero la Acetanida resulto ser muy toxica. Se utilizo la Fenacetina en 1887 se empleaba de manera generalizada un a mezcla de analgésicos hasta que se implico la nefropatía por abuso de ellos, anemia hemolítica y el carcinoma vesical. En 1980 se retiro del mercado. DESENCADENANTES DE LA INFLAMACION: infecciones, anticuerpos, lesiones físicas. Inflamacion: Es la respuesta a un estimulo nocivo Puede ser desencadenado por una amplia variedad de compuestos nocivos: infecciones, anticuerpos y lesiones físicas. La capacidad para establecer una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia ante: los patógenos ambientales y las lesiones. Losa isntomas inflamatorios carcteristicos son : Dolor, rubor y tumoración. CARACTERISTICAS FISIOLOGICAS Vasodilatacion local transitoria Incremento de la permeabilidad capilar Infiltración de leucocitos y células fagociticas Degeneracionn y fibrosis del tejido. INFLAMACION La biosíntesis de prostanoide aumenta en forma notable en tejido inflamado.

La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaglandina (PGI2) son los principales prostanoides que median la inflamación. PGD2 es un producto importante de las células cebadas que contribuye a la inflamación en las respuestas alérgicas, sobre todo el pulmon. MOLECULAS QUE INTERVIENEN PARA FAVORECER INFLAMATORIO : MEDIADORES PROINFLAMATORIOS

EL

PROCESO

Histamina, Bradicinina, 5- Hidroxitriptamina, Leucotrienos, prostanoides, Factor activador de plaquetas, Prostanoides. INFLAMACION Los inhibidores de la COX que deprimen la formación de prostanoides, son antiinflamatorios eficaces y muy utilizados. PRINCIPALES PROSTANOIDES MEDIADORES DE LA INFLAMACION Prostaglandina PGE2= receptores: EP2/ IP Prostaciclina PGI2 PGD2 Inflamacion Tanto COX-1 como COX-2 se expresan en la medula espinal bajo condiciones basales y liberan PG en respuestas a estimulos dolorosos periféricos. La PGE2 con actividad central y tal vez tambiooen PGD2, PGI2 Y PGF2α contribuyen a la sensibilización central, un incremento de la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal de la medula que produce hiperalgesia y alodinia en parte por la desinhibición de las vías glicinergicas. La COX-2 basal , expresada tanto en la neuronas como en las células de la glia, contribuyen a la sensibilizacionn central en la fase inicial de la inflamación periférica. La COX-2 se incrementa en forma amplia en la medula espinal al cabo de unas horas para contribuir a la sensibilización central prolongada. DOLOR Los nocirreceptores, terminaciones periféricas de fibras aferentes que perciben el dolor pueden ser activados por diversos estimulos como calor, acidos o presión.

Los mediadores inflamatorios liberados por células no neuronales durante la lesión de los tejidos aumenta la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor. PRINCIPALES COMPONENTES DE LA MEZCLA INFLAMATORIA-DOLOR SON : Bradicinina, H+, neurotransmisores como la serotonina, ATP, Neutrofinas(factor de crecimiento nervioso), LT, PG. Tanto COX-1 y COX-2 se expresan en la medula espinal bajo condiciones basales y liberan PG en respuestas a estimulos dolorosos periféricos. PGE2: Con actividad central PGD2,PGI2,PGF2α : contribuyen a la sensibilización central. FIEBRE La regulación de la temperatura corporal exige un equilibrio preciso entre la producción y la perdidad de calor, el hipotálamo regula el punto de equilibrio en el cual se mantiene la temperatura corporal. Este valor predeterminado aumenta en la fiebre lo que refleja, una infección, lesión histica, inflamación , rechazo de injerto, y neoplasia benigna. Estos transtornos intensifican la formación de cittosinas tales como: IL-Iβ, IL-6, TNF-α e interferones, que hacen la veces de pirógenos endógenos. La respuesta tardia es mediada por la activación coordinada de la COX-2 y la PGE Sintasa1 microsomica. La PGE2 puede cruzar la barrera hematoencefalica y actua sobre EP3 y tal vez sobre los receptores de EP1 en las neuronas termosensibles. Esto detona el hipotálamo para aumentar la temperatura corporal al favorecer un incremento de la generación de calor y una disminución de la perdida del mismo. Los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS CLASIFICACION En base a sus características químicas: Inhibidores de la COX-1 Inhibidores de la COX-2 : tNSAID

Inhibidores selectivos de la COX-2 : coxibs Derivados del acido salicílico: acido acetilsalicilico, diflusinal. Derivados del acido propionico: naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno. Derivados del acido acético: indometacina, etodolaco, diclofenaco, ketorolaco. Derivados del acido enolico: piroxicam, fenilbutazona. Derivados del acido fenamico: acido mefenamico, acido meclofenamico. Alcalonas: Nabumetona. COMPUESTOS DIARILHETEROCICLICOS: celecoxib, valdecoxib,rofecoxib, etericoxib. GENERALIDADES La mayor parte de los NSAID son inhibidores competitivos reversibles y de lugar activo de las enzimas COX. Pero el acido acetilsalicilico ( ASA) acetila la isozimas y las inhibe de manera irreversible, por consiguiente, el acido acetilsalicilico suele distinguirse de los AINES tradicionales. Asimismo, el paracetamol, que es antipirético y analgésico pero en gran parte esta desprovisto de actividad inflamatoria. ACIDO ACETIL SALICILICO (ASA) Modifica de manera covalente la COX -1 y la COX- 2, inhibiendo en forma irreversible la actividad de la COX. La duración de los efectos del acido acetil salicilico esta relacionada con la tasa de recambio de COX en diferentes contenidos histicos. La importancia del recambio de enzimas en el restablecimiento del la acción del acido acetilsalicilico es muy notable en las palaquetas, las cuales al no tener nucleo, tienen una capacidad muy limitada de síntesis de proteínas. Por consiguiente, las consecuencias de la inhibición de la COX-1 de la plaqueta persiste durante el curso de la vida de la plaqueta. ASA PG 964 La inhibición de la formación de TxA2 dependiente de la COX-1 de la plaqueta es, por tanto, acumulativa con las dosis repetidas de acido acetilsalicilico. ( una concentración de

apenas 30mg/ dia) y tarda alrededor de ocho a doce días( el tiempo de recambio plaquetario) para restablecerse por completo una vez que se ha suspendido el tratamiento. Las dosis repetidas de acido acetilsalicilico que de manera aguda no inhiben por completo al TxA2 derivado de la COX-1 de las plaquetas puede ejercer un efecto acumulativo con bloqueo completo. Se ha demostrado esto en estudios con asignación al azar para las dosis de apenas 30mg/dia. Sin embargo, la mayor parte de los ensayos clínicos que demostraron la cardioproteccion del acido acetilsalicilico en dosis baja han empleado dosis del orden de 75 a 81 mg/dia. INHIBIDORES DE LA COX-2 La aplicación terapéutica de los AINES tradicionales es limitada por su escaas tolerabilidad digestiva. Por consiguiente, se desarrollaron inhibidores selectivos de la COX-2 basandose en la hipótesis de que brindarían una eficacia similar a NSAID tradicionales con una mejor tolerabilidad digestiva. ADME GENERAL ABSORCION La mayor parte de los AINES se absorben con rapidez después de su ingestión y las concentraciones plasmáticas máximas por lo general se alcanzan al cabo de 2 a 3 hrs. Todos los AINES selectivos de la COX-2, se absorben bien, pero se alcanzan las concentraciones máximas con lumiracoxib y etoricoxib cerca de 1 hr en comparación con 2 a 4 hr para otros compuestos. DISTRIBUCION La amyor parte de los AINES se unen en forma extensa a las proteínas plasmáticas ( 95 a 99%) por lo general la albumina. La unión a las proteínas plasmáticas a menudo depende de la concentración (p. ej.. Naproxeno , ibuprofeno) y es saturable en concentraciones altas. La mayor parte de los NSAID alcanzan concentraciones suficientes en el SNC para tener un efecto analgésico central. El celecoxib es muy lipofilo, de manera que se acumula en el tejido adiposo y se trasporta con facilidad hacia el sistema nervioso central.

ELIMINACION La semivida plasmática varia bastante entre los AINES Por ejemplo, el Ibuprofeno, el diclofenaco y el paracetamol tienen una eliminación relativamente rápida( semivida de 1 a 4 hr). En tanto que el piroxicamtiene una semivida de cerca de 50 hr en estado de equilibrio dinamico que puede incrementarse hasta las 75 hr en los ancianos. METABOLISMO La transformación hepática y la excreción renal es la principal via de eliminación de la mayor parte de los AINES. Algunos tienen metabolitos activos( p. Ej: fenbufeno, nabumetona, acido meclofenamico, sulindaco). Las vías de eliminación a menudo implican la oxidación o la hidroxilacion (cuadro 34-1) METABOLISMO DEL PARACETAMOL E l paracetamol en dosis terapéuticas es oxidado solo a una fracción pequeña para formar rastros del metabolito muy reactivo, N-aceti.p-benzoquinonaimina (NAPQI). Cuando se administran sobredosis( por lo general) >10g de paracetamolo, no obstante, se saturan las principales vías metabolicas y se pueden alcanzar concentraciones de NAPQI hepatotoxicas. APLICACIONES TERAPEUTICAS Inflamación, fiebre, sistema circulatorio fetal, cardiproteccion (ASA). Otras aplicaciones en estudio: Mastocitosis sistémica, tolerabilidad de Niacina, Sindrme de Bartter, Quimioprevencion de cáncer, Enfermedad de Alzheimer. EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS. CUADRO 34-2 PAG. 973...