Humanbiologie - Die Evolution des Menschen PDF

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Die Evolution des Menschen...

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Humanbiologie: Die Evolution des Menschen: Mensch – Schimpanse: -

3·10⁹ Basenpaare beim Menschen >7% DNA ist beim Menschen oder Schimpansen verdoppelt bzw. deletiert (Insertionen und Deletionen = Indels) (abhängig vom Individuum) 1,2% Punktmutationen zwischen Mensch und Schimpanse Die meisten Unterschiede sind Kopierfehler ohne Konsequenzen auf den Phänotyp, sie häufen sich mit der Zeit an Mensch hat 46 Chromosomen, Schimpanse 48 Die Menge an Unterschieden entsprechen ca. 6 Mio. Jahre getrennter Evolution

Genetische Unterschiede: -

FOXP2: Sprachgen (falls nicht vorhanden Sprachdefekt) (beim Neandertaler vorhanden) MYH16: schwächerer Kiefer beim Menschen ASPM: größeres Gehirn beim Menschen

Mit phylogenetischen Methoden kann man beliebig weit zurückschauen, aber die zeitliche Auflösung wird von den vorhandenen Spezies bestimmt Mit den Methoden der Populationsgenetik kann man bis zu 300 000 Jahre zurückblicken, dazu braucht man möglichst viele Individuen mit möglichst diversem Hintergrund Die Wiege der Menschheit: -

Schon Darwin hat geglaubt, dass die Wiege der Menschheit in Afrika liegt, dort wohnen auch unsere nächsten Verwandten (Schimpanse, Gorilla, Orang Utan) Archäologische Funde außerhalb Afrikas: Neandertaler, Denisovan vor 1 Mio. Jahren, moderne Menschen vor 100 000 Jahren Molekulare Hinweise: afrikanische Bevölkerung hat die größte genetische Diversität, nichtAfrikaner sind teilweise näher mit Afrikanern verwandt

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Für lange Zeit haben verschiedenen Menschenformen gleichzeitig gelebt (Stammbaum ist Busch nicht Leiter) Viele hominine Spezies, wie z.B. der Neandertaler sind ausgestorben Neandertaler: Archäologische Funde sind zwischen 400 000 und 30 000 Jahre alt, d.h. moderne Menschen und Neandertaler haben sich ihren Lebensraum für einige 1000 Jahre geteilt

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Neandertaler und Out-of-Africa Populationen teilen sich mehr ancestrale Allel als Neandertaler und Afrikaner Genomabschnitte mit wenigen Unterschieden zwischen Europäern und Neandertalern haben viele Unterschiede zwischen Europäern und Afrikanern

→ Je näher wir beieinander leben, desto näher verwandt sind wir

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Der Lebenszyklus des Menschen: Rekombination:

2 Chromosomen rekombinieren

Bedeutung der Rekombination: -

Wird benötigt für die gleichmäßige Aufteilung der Chromosomen von Vater und Mutter während der Meiose Reparatur von Brüchen in der DNA Evolutionäre Bedeutung: schafft Variation durch Mischen des Genoms und erleichtert damit das Wirken von Selektion

Rekombination in einer Genealogie/Stammbaum:

Jeder Genort (Locus) ist eine unabhängige Wiederholung desselben Experiments, wobei das Experiment die Geschichte der Population ist

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Chromosomen werden jede Generation neu durchgemischt: Gene hab verschiedene Genealogien: meistens unterschiedliche Resultate eines evolutionären Würfelspiels, manchmal aber durch Selektion (selective footprint) -

Lactose-Toleranz in nördlichen Ländern durch das Lactase-Gen Mutation bei Tibetanern, die in großen Höhen leben (von einer älteren menschlichen Subspezies – Denisovans) Asiaten haben dickere Haare (Konsequenz der Mutation aber nicht Ursache der Selektion für diese Mutation)

Genotyp-Phänotyp Assoziation: Mutation kann nicht alle Erkrankungen erklären → unvollständige Penetranz (Häufigkeit, mit der ein Erbfaktor wirksam wird) Ja/Nein Phänotyp: krank oder gesund

Quantitativer Phänotyp: die meisten Phänotypen sind nicht diskret (krank-gesund), sondern quantitativ (geringer Risiko bis hohes Risiko) -

Viele sich addierende Effekte führen zur Normalverteilung Ein DNA Abschnitt, dessen Allele einen quantitativen Phänotyp beeinflussen, heißt quantitative trait locus (QTL)

Genome-Wide-Association Studies (GWAS): Wenn jeder SNP (Snip) im Genom auf eine Phänotyp-Assoziation getestet werden würde, wären das zu viele Tests, sodass man am Ende gar nicht sagen könnte → benachbarte Allele sind gekoppelt, nicht unabhängig Wenn man die Identität einiger SNPs kennt, kann man daraus die gesamte Sequenz dazwischen ableiten → Haplotyp → man muss nicht alle SNPs testen → Assoziationen identifizieren eine Region über gekoppelte Varianten, aber nicht die ursächliche Mutation

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Missing Heritability: -

Die Erblichkeit ist definiert als der Anteil der Variation in einem Phänotyp, der durch den Genotyp der Individuen erklärt werden kann Die Erblichkeit kann gemessen werden, z.B. indem man das Auftreten einer Erbkrankheit zwischen einem Kind mit kranker Mutter und dem Rest der Population vergleicht Die Loci, die in den bisherigen Assoziationsstudien gefunden wurden können nur einen kleinen Teil der Erblichkeit des Phänotyps erklären Risiko-Allele können populationsspezifisch sein

Mögliche Erklärungen: -

Effekt der identifizierten Allele ist nicht additiv Nicht genetische Erblichkeit spielt eine Rolle Die Variation beruht auf vielen und/oder seltenen Allelen Die statistische Power um Allele mit geringem Effekt zu finden ist niedrig, um Allele mit einem Einfluss von 700 assoziierte Varianten, >200 000 Allele, die Proteine ändern wurden an 700 000 Menschen untersucht) Kosten der mRNA-Sequenzierung sind erheblich gesunken Gen: Abschnitt der DNA, der für eine Gruppe von Transkripten kodiert, die funktional zusammengehören RNA lässt sich nicht direkt sequenzieren → Reverse-Transkriptase → Synthese der komplementären DNA (cDNA) →Synthese eines Doppelstrangs mit DNA Polymerase mit Primer → RNA zu DNA/cDNA → Sequenzierung der mRNA d.h. der Gene möglich

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Ontogenese: Eizelle: 130μm Spermium: 60 x 5μm

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Zwillinge: Eineiige Zwillinge: konstant ca. 0,3% aller Geburten, geringe Erblichkeit Zweieiige Zwillinge: Häufigkeit sehr abhängig von Umweltbedingungen, Alter und Erblichkeit Vergleich von eineiigen und zweieiigen Zwillingen um die Erblichkeit von Eigenschaften zu bestimmen

Siamesische Zwillinge entstehen, wenn die Trennung 12-13 tage nach der Embryonalentwicklung passiert (1:40 000 Geburten)

Zygote: mit einem Spermium befruchtete Eizelle Blastozyste: - Einnisten in die Gebärmutter 6-7 Tage nach der Befruchtung - Innere Zellmasse (Embryoblast) mit pluripotenten Stammzellen (Entwicklung zu Keimblätter) - Äußere Zellmasse: Trophoblast = Placenta Keimblätter: Differenzierung der Stammzellen -

Ektoderm (Haut, Nervengewebe inkl. Gehirn) Endoderm (Darm, Lunge, Leber) Mesoderm (Muskel, Knochen, Nieren, Herz, Blut, Keimbahn)

Embryonalentwicklung: -

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Von der Eizelle bis zur Ausbildung aller Organe Beim Menschen erst 8 Wochen nach der Befruchtung (10. Schwangerschaftswoche) → kritische Phase erstes Trimester → Embryonal- und Fetalphase (Alkohol, schädliche Substanzen) → alles ist vorhanden und wächst nur noch 50% aller befruchteten Eizellen gehen während der Embryonalentwicklung ab (2/3 davon bevor man wissentlich schwanger ist) → normaler Prozess

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Fetalphase: -

9.-38. Woche nach der Befruchtung Hauptsächliche Wachstum und weitere Differenzierung der Organe Eine Eizelle entwickelt sich zu 30 Billionen (30·10¹²) Zellen im Erwachsenen (10¹¹ Neurone)

Stammzellen: -

Können sich selbst wieder herstellen → symmetrische Teilung (1 Stammzelle wird zu 2) Können Körperzellen herstellen (totipotent, pluripotent, multipotent) → asymmetrische Teilung (1 Stammzelle wird zu 1 Stammzelle und 1 differenzierte Zelle) Potenzprinzip: ▪ Totipotent: ein ganzer Mensch kann entstehen → Zygote ▪ Pluripotent: kann sich zu jedem Organ/Gewebe/Körperzelle entwickeln → innere Zellmasse der Blastozyste → großes therapeutisches Potenzial, aber: Abstoßungsgefahr durch das Immunsystem wenn von anderen Menschen, Gewinnung menschlicher Eizellen ethisch problematisch ▪ Multipotent: auf ein Organ festgelegt → adulte Stammzellen

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Therapeutisches Potential von Stammzellen: Zellen aus der inneren Zellmasse des Blastozyten sind embryonale Stammzellen und können im Prinzip alle Körperzellen herstellen Problem: sie müssen am besten vom Patienten stammen, damit sie nicht vom Immunsystem abgestoßen werden. Menschliche Eizellen zu gewinnen ist ethisch problematisch Stammzellentransplantation: → Transplantation von blutbildenden Stammzellen (multipotent, adult)

Klonen: Entfernung des totipotenten Zellkerns aus der Eizelle und Ersetzen durch einen pluripotenten Zellkern → Entwicklung zu normalem Lebewesen → therapeutisches und reproduktives Klonen Therapeutisches Klonen: Züchtung im Labor, Blastozyst wird auf Petrischale übertragen, dort entwickeln sich pluripotente Zellen, diese werden differenziert und die gebrauchten multipotenten Zellen werden in den kranken Menschen transplantiert Reproduktives Klonen: Einsetzen des pluripotenten Blastozysten in die Gebärmutter, Embryonalentwicklung (Klonieren als Routinemethode in der Züchtung (Dolly)) → Beides in Deutschland am Menschen verboten, reproduktives Klonen in allen Ländern verboten Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS Zellen): Multipotente Stammzellen können zu pluripotenten Stammzellen umprogrammiert werden (Gurdon, Yamanaka 2006) → Transplantation von 4 Genen in multipotente Zellen → Entstehung von pluripotenten Stammzellen, die sich zu allen Zellarten entwickeln können Transformation einer Hautzelle zu einer pluripotenten Stammzelle mit 4 Genen) → ethisch in Ordnung, patientenspezifische Stammzellen ohne klonen, Möglichkeit zur Untersuchung der Differenzierung menschlicher Körperzellen, Krankheiten, Medikamentenwirkung

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Aktuelle Fragestellungen: -

Sichere, effiziente Herstellung von iPS Zellen Differenzierungsprotokolle zu verschiedenen Körperzellen Therapeutische Anwendung (klinische Versuche in Japan)

Von der Eizelle zum Menschen:

2·3,2 Milliarden bp DNA enthält 2·20 000 Gene (=1% der bp)

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Gene sind die Anleitung für Proteine, Proteine bauen Zellen

Anzahl der protein-kodierenden Gene und Genomgröße hat nichts mit der Differenziertheit/Komplexität der Organismen zu tun

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Krebs: Zellteilung: -

Mensch besteht aus ca. 5 Billionen (10¹²) Zellen (+25 Billionen rote Blutkörperchen), die sich erneuern Ca. 10¹⁶ Zellteilungen im Leben eines Menschen Gene (Proteine) kontrollieren die Zellteilungen sehr genau Aber jede Teilung hat ca. 10 Kopierfehler in den 6,4 Milliarden DNA Buchstaben Wenn Gene kaputt gehen, die die Zellteilung kontrollieren entstehen Tumore und dann eventuell Krebs → Krebs entsteht, wenn Zellen sich unkontrolliert teilen

Vom Tumor zum Krebs:

Die Entstehung von Krebs ist ein evolutionärer Prozess: -

Zufällige Mutation und anschließende Selektion von Zellen in verschiedenen Körperteilen (Ökosystemen) bestimmen den Verlauf jeder einzelnen Krebsentstehung Eine erhöhte Mutationsrate (z.B. Rauchen) erhöht die Wahrscheinlichkeit früher Krebs zu bekommen Von Eltern geerbte Mutationen können ebenfalls die Wahrscheinlichkeit für Krebs beeinflussen

Warum gibt es Krebs: -

Zellteilungen können nicht perfekt sein → Krebs ist unausweichlich, die Frage ist nur wann Die Lebensspanne und Körpergröße (= Anzahl der Zellteilungen) einer Art führt zur Evolution der nötigen Anzahl der Gene für die Kontrollproteine → jede Art bekommt am Ende ihres Lebens Krebs

Jeder Krebs ist einzigartig: -

Unterschiedliche Kombinationen von Mutationen sind für unterschiedliche Zelltypen verschieden wahrscheinlich → verschiedene Krebsarten sind unterschiedlich 12

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Unterschiedliche Kombinationen von Mutationen sind für den gleichen Zelltyp möglich → jeder Patient hat eine eigene Form einer bestimmten Krebsart Unter Therapiedruck evolvieren Krebsarten weiter und können z.B. resistent werden

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