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Musterfragen Zytokine; Ernährung des Menschen...

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Ernährung und Immunsystem

Zytokine 1. Was ist der Unterschied zw. Nekrose und Apoptose? Sowohl Nekrose als auch Apoptose sind eine Form des Zelltods Nekrose: Zerfall der Zelle durch Membranzerstörung, geht mit lokaler Entzündung einher Apoptose: regulierter Vorgang, tritt entweder durch spez. Extrazelluläre Signale ein oder durch das Fehlen überlebenswichtiger Signale der Zelle 2. Was sind die spez. Merkmale des extrinsischen Apoptosewegs? Aktivierung über sogenannte Todesrezeptoren, Aktivierung der Todesrezeptoren erfolgt über extrazelluläre Liganden, Bindung des Liganden an den Rezeptor stimuliert die Apoptose in den Rezeptortragenden Zellen 3. Was sind die spez. Merkmale des intrinsischen oder mitochondrialen Apoptosewegs? Reaktion auf schädigende Reize, oder fehlende Wachstumsfaktoren Gemeinsam für beide Wege: Aktivierung von spezialisierten Proteasen: asparaginsäurespezifische Cysteinproteasen (Caspasen) 4. Warum eignet sich die Apoptose besser zur Zerstörung infizierter Zellen als die Nekrose? Apoptose: kann neben Abtötung der Wirtszelle auch direkt auf Krankheitserreger im Zytosol wirken, aktivierte Nukleasen können auch virale DNA zerstören, nichtvirale Krankheitserreger können im Zytosol über apoptotische Enzyme zerstört werden Nekrose: noch intakte Pathogenen werden aus der toten Zelle freigesetzt  Infektion gesunder Zellen weiterhin möglich, freigesetzten Pathogene können in Makrophagen aufgenommen werden und dort als Parasiten überdauern 5. Der intrinsische Apoptoseweg wird durch Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien eingeleitet. Welche Proteinfamilie kontrolliert diese Freisetzung und welche Charakteristika weisen diese auf? Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien: Kontrolle über Wechselwirkung zw. Proteinen der Bcl-2-Familie Charakteristika der Bcl-2-Familie:   

Eine oder mehrere Bcl2-Homologie-Domänen Umfassen 2 Gruppen: Apoptose-stimulierende & Apoptosehemmende Proteine Apoptose-stimulierende Proteine: BAX, BAK, BOK  binden an Mitochondrienmembran und können Freisetzung von Cytochrom c direkt herbeiführen 1

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Antiapoptotische Proteine: Bcl-2, Bcl-X, Bcl-W 2. Gruppe von Bcl-2-Proteinen: Wächterproteine wie Bad, Bid und PUMA  können antiapoptotische Proteine blockieren oder proapoptotisch Executor-Proteine direkt stimulieren

6. Welche cytotoxische Effektorproteine sind in den cytotoxischen Granula der cytotoxischen T-Zellen enthalten? Perforin, Granzyme, Granlysin 7. Welche Wirkung haben diese cytotoxischen Effektorproteine auf die Zielzellen? Perforin  unterstützt die Freisetzung des Inhalts der Granula in die Zielzelle Granzyme  Serinproteasen; lösen die Apoptose aus, sobald sie sich im Zytoplasma der Zielzelle befinden Granlysin  besitzt antimikrobielle Aktivität, kann Apoptose auslösen 8. Wie gelingt es CD8-T-Zellen einzelne infizierte Zellen im Gewebe zu töten, ohne größere Gewebeschäden hervorzurufen?  Cytotxische Zellen richten ihren Sekretionsapparat bei jeder Zelle neu aus  töten eine Zelle nach der anderen  Es werden cytotoxische Mediatoren nur so freigesetzt, dass sie jeweils nur über eine bestimmte Kontaktstelle attackieren  Nur die Zellen mit einem spezifischen Antigen werden getötet  Da die Wirkung nur auf einen bestimmten Punkt ausgerichtet ist, kann die cytotoxische T-Zelle eine einzelne infizierte Zelle töten, ohne größere Gewebeschäden hervorzurufen  Cytotoxische Effektorproteine werden in aktiver Form in den Granula gespeichert, Bedingungen innerhalb der Granula hindern sie jedoch vor der Freisetzung ihre Wirkung zu enthalten 9. Welche Zytkoine werden durch cytoxische T-Zellen freigesetzt?  Interferon gamma  TNF alpha  Lymhotoxin alpha 10.Welchen konkreten Beitrag leisten diese einzelnen Zytokine zur Immunabwehr?  Interferon gamma: Hemmung der viralen Replikation, verstärkte Exprimierung von MHC I, Verstärkte Exprimierung von Molekülen, die an Peptidbeladung der neu synthetisierten MHC I Moleküle von infizierten Zellen beteiligt sind  Wahrscheinlichkeit für cytotoxischen Angriff auf die Zielzelle steigt, Aktivierung von Makrophagen und Anlocken zu Infektionsherden  TNF alpha: Tötung der Zielzelle durch Zusammenwirken mit IFN gamma, Aktivierung der Makrophagen durch Wechselwirkung mit TNFR2 und Wechselwirkung mit TNFR1 und damit Auslösen der Apoptose

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Botenstoffe – Zytokine -

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Klassifizierung auf Grund der strukturellen und funktionellen Unterschiede schwierig Bennenung nach den produzierenden Zellen (gilt nicht strikt): Zytokine, Lymphokine, Monokine Bezeichnung als Interleukine: Ein Zytokin darf als Interleukin bezeichnet werden, wenn das Portein kloniert, exprimiert, gereinigt und sequenziert wurde, Nachweis, dass es sich um ein natürliches Produkt von Zellen des Immunsystems handelt, Nachweis, dass es im Immunsystem seine Hauptfunktion hat; nach dieser Definition bisher Identifizierung der Interleukine 1-38 Einteilung nach Funktion: Proinflammatorisch (TNFalpha, IL1, IL6) oder Antiinflammatorisch (IL10, TGFbeta)

Eigenschaften der Zytokine: -

Glykoproteine < 30 kDa Bildung durch lymüphatische sowie nicht-lymphatische Zellen Gewebe Unspezifische und antigenunabhängige Aktivität Reagieren mit versch. Zielzellen Werden durch spez. Rezeptoren erkannt Bildung von Lymphozyten als Reaktion auf Antigen oder Mitogen Einteilung in 4 Familien: Interferonfamilie, Hämatopoetische Familie, Chemokinfamilie, Tumornekrosefaktorfamilie

Interferone: -

Bei Virusinfektionen von infizierten Zellen freigesetzt, um benachbarte Zellen vor Infektion zu schützen Typ 1 Interferone: o Familie der Typ1 Interferone bestehen aus mehreren Subtypen von IFNalpha, aus IFNbeta und weiteren weniger bedeutenden Vertretern o Nahezu alle Zellen können als Antwort auf eine virale Infektion Typ1Interferone bilden o Antivirale Wirkungen von IFN alpha und IFN beta:  Verminderung der Proteinexpression von Zellen und damit Verminderung der viralen Replikation  Abbau viraler Nukleinsäuren  Verbesserte Erkennung infizierter Zellen  Erleichterte Eliminierung virusinfizierter Zellen  Aktivierung von Immunzellen o Typ 2 Inferterone: IFN gamma o Tyo 3 Interferone: IL29, IL28A, IL28B o Interferon alpha: Leukozyteninterferon  Typ 1 Interferon  Monomer  Nach Virusinfektion in erster Linie von Leukozyten gebildet  Verteilung im Blutserum im Körper  16 Untertypen 3

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Interferon beta: Fibroblasteninterferon  Typ 1 Interferon  Monomer  Ähnliche Wirkung wie IFN alpha  Von virusinfizierten Fibroblasten gebildet  Bindet an gleichen Rezeptor wie IFN alpha  Therapeutischer Einsatz bei MS Interferon gamma: Immuninterferon  Typ 2 Interferon  Homodimer, wird von CD4+, TH2 und NK-Zellen gebildet  Aktiviert Makrophagen  Bindung an IFN-gamma-Rezeptor

MIF = Makrophagen-Migrationshemmer -

Zytokin, von T-Zellen freigesetzt nach Antigenkontakt, Hemmung der ungerichteten Wanderung der Makrophagen durch das Gewebe Erhöht den intrazellulären cAMP-Spiegel  hemmt die Makrophagenmigration Erstes beschriebenes Zytokin Funktionen: Zellteilung Apoptose, Regulation der zentralen Stressantwort

Interleukine -

Botenstoffe für Informationsübertragung zwischen weißen Blutkörperchen Entdeckung des ersten Botenstoffes: 1976  IL2 Insgesamt 35 Interleukine bekannt

Interleukin 1: -

Von aktiven Makrophagen und Neutrophilen gebildet Stimulation der Freisetzung von IL1 durch LPS und TNF alpha IL1 besteht aus 2 Proteinen: IL1 alpha und IL1 beta IL-RA gehört auch zur IL1-Superfamilie (IL-1-Rezeptorantagonist) IL1 vermittelt Entzündungsreaktionen und Fieber IL1 fördert die Teilung der TH2-Zellen

Proteine der IL1-Superfamilie -

IL1 alpha: Monomer aus 159 AS, Hauptproduzenten Makrophagen und Keratinozyten, kommen in 3 biologisch aktiven Formen vor: als freigesetztes Protein, membranverankertes Protein, biologisch aktives Vorläuferprotein im Zytosol

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IL1 beta: 153 AS, Monomer, Hauptproduzenten Makrophagen und DC, kommt in 2 Formen vor: als reifes, freigesetztes Protein und als biologisch (inaktives) Vorläuferprotein synthetisiert IL1 alpha und beta: biologische Wirkung von IL1alpha und IL1beta sind identisch, IL1alpha wirkt als Membranprotein nur auf benachbarte Zellen, IL1beta kann in Gewebe diffundieren und über die Blutbahn weit entfernte Zielorgane erreichen IL-RA: Monomer aus 152 AS, bindet an IL1-Rezeptor, ohne diesen zu aktivieren, blockiert Bindung der eigentlichen Liganden, Dämpfung/ Abschalten von Entzündungsreaktionen

Interleukin 2: -

Glykoprotein, 16 kDa Von TH1-Zellen gebildet Wird nicht gespeichert Bildung von IL-2 erfolgt nach Bindung des Antigens an TCR  Aktivierung der TH1-Zellen Aktivierte T-Zellen benötigen IL2 zum Überleben IL2 stimuliert aktivierte T-Zelle zur Teilung  selektive Vermehrung  klonale Expansion der antigenstimulierenden T-Zellen IL2 kann in diesen Zellen auch die Bildung weiterer Cytokine induzieren

Interleukin 10: -

Nicht glykolysiert, 160 AS, Homodimer, 18 kDa, Bildung von aktivierten BZellen, T-Zellen, Makrophagen, Mastzellen und anderen Zellen, die nicht 5

Ernährung und Immunsystem zum Immunsystem gehören, hemmt die Makrophagenfunktion, unterdrückt die Bildung anderer Cytokine, zusammen mit TGF beta eines der wichtigsten anti-inflammatorischen Cytokine, spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Immuntoleranz, wesentlicher Immunmodulator im Intestinaltrakt Folie 26 nicht im Detail wissen müssen: Zytokin-Rezeptoren JAK-STAT Signalweg:

Strategien zur IL-1 Blockade:

Ende „-ab“  Antikörper basierte Medikamente bei entzündlichen oder Tumorerkrankungen 6

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Ernährung und Immunsystem TNF Familie: -

20 Mitglieder Mediatoren, die in der Ratte eine Nekrose des Tumors auslöst TNFalpha, TNFbeta, Lyphotoxin beta TNF beta wird direkt abegegeben, alle anderen TNFs werden als Membranproteine, bei denen der C-Terminus nach außen weist Extrazellulardomänen können von Enyzmen als lösliche Cytokine abgespalten werden Sowohl die Membranproteine als auch die löslichen Proteine sind biologisch aktiv Können durch Bindung an verwandte Rezeptoren Apoptose auslösen und Tumore schädigen

TNF alpha: -

Als Transmembranprotein synthetisiert Durch TACE das reife TNF alpha abgespalten TNF alpha bildet Heterodimere Hauptproduzent: Makrophagen Stimuli, die zur Bildung von IL1, lösen gleichzeitig Synthese von TNF alpha aus Anti-inflammatorische Zytokine wie IL4, 6, 10 und Interferon alpha hemme TNF alpha-Synthese Annahme: gröter Teil der TNF-Aktivität wird über den TNF-Rezeptor 1 vermittelt

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Ernährung und Immunsystem TNF beta – sezerniertes Homotrimer -

TNF beta wird auch als Lymphotoxin alpha bezeichnet Sezerniertes Homotrimer, meist aber an Zelloberfläche gebunden Bildet an Zelloberfläche zusammen mit LT-beta Heterotrimere Von aktivierten T-Lymphozyten abgegeben: Vermittlung entzündlicher, immunstimulierender und gegen Viren gerichteter Reaktionen Rolle bei Lymphknotenentwicklung, Apoptose sowie Zelltötung durch CD8+ CTL

Lymphotoxin beta – Der Anker für TNF beta -

Von T- und B-Zellen gebildet 33 kDa Transmembranprotein: bildet mit TNF beta auf aktiierten T- und B-Zellen Trimere  verankert damit TNF beta in der Membran

Koloniestimulierende Faktoren -

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GCSF (Granulozyten-koloniestimulierender Faktor): 174 AS, Bildung durch Fibroblasten, Makrophagen, Endothelzellen, stimuliert Entwicklung und Reifung neutrophiler Granulozyten GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor): von aktivierten TH1-Zellen freigesetzt, wirkt auf Knochenmarkszellen M-CSF (Makrophagen-koloniestimulierender Faktor): induziert Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen zu Monozyten/ Makrophagen, Bildung durch T-Zellen und Stromazellen im Knochenmark

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