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M. TAGZIRT - MCU...

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2017-2018 Polynucléaire éosinophile – Macrophages et monocytes - Thrombopoïèse PNE

– UE : 7 – Hématologie Semaine : n°5 (du 02/10/2017 au 06/10/2017) Date : 06/10/2017

Heure : de 8h00 à 10h00

Binôme : Noémie Delabie et Lisa Freylon

Professeur : Pr. Tagzirt Correcteur : 67

Remarques du professeur ED dès la semaine prochaine sur les cellules du sang et sur les constantes érythrocytaires ED obligatoires, l'appel est fait TP : interrogations /5 QCM sur moodle, mis a jour toutes les semaines Questions à l'examen sur cette partie Polynucléaire éosinophile

PLAN DU COURS

I) Propriétés et fonction A) Le métabolisme oxydatif B) Dialogue intercellulaire II) Pathologie A)Hyperéosinophilie 1) Première cause : infection parasitaire 2) Allergies 3) Causes médicamenteuse 4) Cancers 5) Maladies systémiques 6) Maladies inflammatoire de l'intestin 7) Les hémopathies malignes

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2017-2018 Polynucléaire éosinophile – Macrophages et monocytes - Thrombopoïèse

I)

Propriétés et fonctions

A)

Le métabolisme oxydatif

Le polynucléaire éosinophile (PNE) intervient dans la défense de l'organisme notamment l'infection parasitaire. Pour se défendre, il possède des granulations, notamment des granulations spécifiques, qui contiennent de la peroxydase éosinophile (EPO), qui est un puissant agent anti-parasitaire. Le polynucléaire éosinophile est également doté de la NADPH oxydase qui présente les mêmes fonctions que dans le polynucléaire neutrophile. Autre mécanisme qui intervient dans la défense anti-parasitaire du polynucléaire éosinophile : présence de la NO synthétase (NOS) qui participe à la formation de radicaux dans le but de détruire les agents parasitaires. Exemple : Réaction chimique dans laquelle la NADPH oxydase intervient. – La NADPH oxydase va former un radical O2 et sous l'action d'une autre enzyme elle va former l'hydrogène peroxyde (H2O2), – Cet hydrogène peroxyde va former un oxygène singulet sous l'influence d'un atome de Brome et grâce à l'EPO. – Cet oxygène singulet a une puissante action oxydative vis-à-vis des agents pathogènes.

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B) Dialogue intercellulaire

Ce polynucléaire éosinophile intervient dans la communication intercellulaire, notamment dans le recrutement d'autres types cellulaires comme les monocytes, les macrophages, les lymphocytes. Il intervient également dans la communication entre d'autres types cellulaires. La localisation privilégiée de ces polynucléaires éosinophiles (PNE) est là ou les organes sont en contact avec l'extérieur : bronches, peau. Sous l'influence de certains facteurs de croissance, le PNE qui présente des récepteurs à sa surface, va pouvoir communiquer avec des fibroblastes, des cellules endothéliales et des mastocytes (qui dérivent des polynucléaires basophiles).

II) A)

Pathologies Hyperéosinophilie

Les valeurs normales des polynucléaires éosinophiles sont inférieures à 0,5 G/L. Quand le taux est supérieur à cette valeur, on parle d'hyperéosinophilie. Attention : le terme d'hypoéosinophilie n'existe pas car il n'y a pas de pathologie associée. Quelles sont les causes de l'hyperéosinophilie ?

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2017-2018 Polynucléaire éosinophile – Macrophages et monocytes - Thrombopoïèse Les causes sont variées : – Allergies, – infections parasitaires, – néoplasie, – cancers, – syndromes myéloprolifératifs, – inflammations des vaisseaux de petits et moyens calibres, comme les vascularites – infections pulmonaires (bronches directement en lien avec le milieu extérieur).

1)

Première cause : Infections parasitaires

Pour un patient qui présente une hyperéosinophilie, l'infection parasitaire doit être privilégiée. La cause de l'infection face à une hyperéosinophilie doit être évoquée en priorité. L'interrogatoire est très très important : Il faut demander au patient si il a voyagé dans une zone infectée connue pour présenter une infection parasitaire (zone tropicale ou équatoriale). Si ce n'est pas le cas on sait qu'il existe des parasites autochtones présents sur le territoire français et dont le patient a pu être infecté, soit par l'alimentation, soit par la présence d'un animal domestique. Cette infection parasitaire qui entraînerait une hyperéosinophilie est très importante pour les sujets les plus à risque comme les enfants, les femmes enceintes. Exemple de parasites : • la famille des helminthes : les teniasis sont à l'origine d'une hyperéosinophilie • La trichinose, la trichinellose = le parasite du chasseur (se forme à l'intérieur du gibier mal conservé). • On peut retrouver des parasites au niveau des feuillages du pissenlit : distomatose • Dans le poisson mal conservé (pour les sushis, souvent le saumon), il peut y avoir l'anisakiase si la chaîne du froid n'a pas été respectée. Que faire pour le diagnostic d'une hyperéosinophilie dans laquelle on soupçonne une infection parasitaire? – On fait un examen parasitologique des selles. On peut retrouver dans les selles ces parasites qui se sont multipliés. On retrouve des œufs, des larves ou des parasites adultes. – On retrouve aussi des parasites au niveau sérique c'est à dire au niveau du sérum. Une augmentation des Ig témoigne d'une infection parasitaire. Le traitement d'une hyperéosinophilie : on traite la cause, l'infection parasitaire. Dès lors que l'infection est traitée, le taux de PNE revient à la normale. Les hyperéosinophilies sont assez rares. Les mycobactéries participent à cette hyperéosinophilie.

2)

Allergies

Allergies à toutes sortes de chose comme les infections, l'asthme, les rhinites, les dermatoses (infection de la peau) qui vont entraîner une hyperéosinophilie modérée (pas supérieure à 1,5 G/L).

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Cause médicamenteuse

Il existe pleins de médicaments à l'origine d'une hyperéosinophilie. Lorsqu'un patient présente une hyperéosinophilie, il ne faut pas oublier de mentionner la prise de médicaments (exemple : amoxicilline, anti diabétiques...). Souvent, dans le cas d'une cause médicamenteuse, il y a des signes cliniques associés : ➢ signes respiratoires aigus ou subaigus (c'est un signe clinique d'alerte) ➢ rash cutané (urticaires, rougeurs, le patient se gratte). Cela peut être beaucoup plus grave : on peut avoir un DRESS syndrom qui est associé à : • un exanthème : le patient se gratte, • une température supérieure à 39-40°(hyperthermie), • apparition d'adénopathie au niveau cervical • et une atteinte viscérale : infiltration importante des PNE La prise en charge de ces patient est une urgence car dans 10% des cas elle peut entraîner une mortalité de ces patients. Exemples de médicaments pouvant entraîner un DRESS syndrom : les antiépileptiques, les AINS (anti inflammatoires non stéroïdien), les sulfamides, les béta-lactamines.

4)

Cancers

La multiplication de cellules anormales dans l’organisme peuvent entraîner une hyperéosinophilie. Exemple : cancer du sein, rein, thyroïde. De nombreux diagnostics ont été mis en évidence grâce à la présence d'une hyperéosinophilie sanguine, mesurée à partir d'un prélèvement sanguin. Souvent cela veut dire que le cancer est bien installé (phase métastatique). Des carcinomes digestifs ou respiratoires peuvent également entraîner une hyperéosinophilie.

5)

Maladies systémiques

Les vascularites sont des inflammations des vaisseaux de petits et moyens calibres. Exemple de pathologie : la périartérite noueuse (PAN) à l'origine d'une hyperéosinophilie.

6)

Maladies inflammatoires de l'intestin

→ Par exemple la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique. On retrouvera d'autres modifications telles que la CRP (protéine C réactive) augmentée, une augmentation du fibrinogène, une augmentation de la vitesse de sédimentation. Le bilan inflammatoire va être positif.

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Les hémopathies malignes

Elles touchent les cellules du sang, dans le cas des syndromes myélo-prolifératifs.

Parmi ces syndromes, on trouve la leucémie myéloïde chronique (LMC) : On observe une hyper leucocytose avec la présence d'une myélémie (présence de cellules immatures dans le sang : promyélocytes, myélocytes et métamylocytes). Pour ce syndrome, les cellules myéloïdes vont être très importantes.

Il y a des situations où toutes les causes ont été écartées : le patient n'a pas effectué de voyages, mange toujours la même chose, ne prend pas de médicament, ne présente aucun signe clinique, ne fume pas, n'a pas d'animaux, tout le monde est sain dans son entourage. Dans ce cas, si l'hyperéosinophilie est très importante (supérieur à 1,5 G/L) et que les taux perdurent pendant près de 6 mois, on évoque une autre étiologie. On fait un diagnostic d'exclusion c'est le syndrome hyperéosinophilique (SHE). Toutes les causes connues sont écartées et le mécanisme a permis de mettre en évidence 2 mécanismes parmi lequel la prolifération de lymphocytes qui présentent un phénotype aberrant. Ces lymphocytes se mettent à secréter une quantité importante d'interleukine 5. L'IL5 intervient dans la mise en cycle de ces PNE donc cela stimule leur production. C'est une pathologie qui peut entraîner des conséquences irréversibles. Ces PNE vont s'accumuler au niveau des organes clefs (cerveau, foie, poumons, cœur). Ils peuvent séjourner longtemps dans les tissus, relarguer le contenu de leurs granules et entraîner des atteintes viscérales importantes.

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2017-2018 Polynucléaire éosinophile – Macrophages et monocytes - Thrombopoïèse Les monocytes et les macrophages PLAN DU COURS

I) Introduction II) Origine III) Répartition dans l'organisme IV) Les précurseurs A) Le monoblaste B) Le promonocyte C) Le monocyte dans le moelle osseuse 1) Morphologie 2) Phénotype

D) Les macrophages V) Propriétés et fonctions des macrophages (M) A) Introduction B) Défense anti-infectieuse C) Phagocytose et épuration D) Réaction inflammatoire E) Hémostase et coagulation F) Autres processus VI) Exploration VII) Pathologies A) Monocytoses B) Monocytopénies

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I- INTRODUCTION Les monocytes font partie de la famille des leucocytes. • Leur taux circulant est entre 0,2 et 1 G/L. • • • • •

•

•

Ils jouent un rôle dans la défense anti-bactérienne, comme les polynucléaires neutrophiles. Ces monocytes sont des cellules circulantes : on peut les doser et les observer sur un frottis sanguin. Leur destinée est de se retrouver dans le tissu. Lorsqu'ils se retrouvent dans les tissus, on parlera de macrophages. Ces monocytes représentent moins de 10% des leucocytes sanguins circulants et font partie du système des phagocytes mononucléés. Ils peuvent donc se transformer en macrophages quand ils infiltrent les tissus et vont être doués d'une capacité de phagocytose, comme les polynucléaires neutrophiles. Ils vont présenter des caractéristiques morphologiques, cytochimiques, phénotypiques et fonctionnelles différentes en fonction de leur localisation. En effet, les macrophages dans le cerveau n'auront pas la même fonction que ceux dans le foie ou rein ou poumon. A chaque localisation, sa fonction précise. Ils présentent donc une plasticité fonctionnelle impressionnante, importante et nécessaire. Le macrophage a de multiples aspects et est capable de s'adapter à son environnement. Leur environnement va être composé de cytokines, chimiokines, facteurs de croissance qui vont façonner le macrophage, lui donner sa fonction.

II- ORIGINE Le macrophage dérive d'une CSH qui va donner des prégéniteurs de la lignée myéloïde. Les prégéniteurs CFU-GM communs à la lignée granulocytaire neutrophile, aux monocytes et macrophages, vont donner des prégéniteurs CFU-G et CFU-M. Ce CFU-M va donner des précurseurs : monoblastes et des promonocytes qui vont donner des monocytes.

Le monocyte circulant se transforme en macrophage lorsqu'il va aller dans le compartiment tissulaire par diapédèse.

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2017-2018 Polynucléaire éosinophile – Macrophages et monocytes - Thrombopoïèse Leur prolifération et leur maturation des monoblastes en promonocytes et des promonocytes en monocytes dure moins d'une semaine, en moyenne entre 5 et 7 jours, c'est très court. De ce fait, l'identification des monoblastes, des promonocytes ou des monocytes va être compliquée car la quantité de monoblastes et de promonocytes va être très faible en dehors d'une pathologie qui va toucher le monocyte, on considérera que les monoblastes ou promonocytes sont des monocytes pour le décompte des précurseurs de la moelle osseuse.

III- RÉPARTITION DANS L'ORGANISME

Ces monocytes vont traverser la moelle et se retrouver dans le sang circulant par le mécanisme de diabase. On aura 2 secteurs en équilibre : – un secteur circulant – un secteur marginé : à la surface, collé à la paroi de l'endothélium. Les monocytes vont se retrouver dans le tissu périphérique par diapédèse. Il y aura d'abord un mécanisme de roulement puis un mécanisme d'adhésion ferme et le passage trans endothélial : étapes identiques à celles du PNE et PNN. Le macrophage présente des fonctions diverses, une morphologie et un phénotype différents en fonction de la localisation. L’ancêtre commun de tous ces macrophages est le monocyte circulant. Lorsque ces monocytes se retrouvent dans l'ensemble de ces tissus, il présentent une fonction différente. On retrouve les macrophages au niveau : – foie, – rein, – cœur : ils participent au remodelage tissulaire, à la revascularisation cardiaque suite à un infarctus par exemple en sécrétant certaines cytokines tel que le VEGF. – Dans la microglie, ils participent à la survie des cellules neuronales : en absence de macrophages au niveau du cerveau, le nombre de neurones diminue.

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2017-2018 Polynucléaire éosinophile – Macrophages et monocytes - Thrombopoïèse – Au niveau des bronches, des alvéoles, ces macrophages jouent un rôle dans la phagocytose, l'épuration de microparticules qui proviennent des voies respiratoires. – Dans le foie : les cellules de KUPFFER participent au stockage du fer.

IV- LES PRÉCURSEURS Ils sont présents dans la moelle osseuse.

A) Le monoblaste Le premier stade de maturation, morphologiquement reconnaissable est le monoblaste. • • • • • • • •

C'est une cellule de grande taille car elle est jeune. Cytoplasme basophile. Rapport nucléo/cytoplasmique élevé. 1 ou plusieurs nucléoles. Noyau arrondi Chromatine très fine absolument pas condensée. Quelques vacuoles dans le cytoplasme. Très souvent : peu de granulations dans ces monoblastes

B) Le promonocyte • • • • •

Cellule jeune Cytoplasme basophile Fines granulations azurophiles Rapport nucléo/cytoplasmique diminué Le contour nucléaire, la forme du noyau devient irrégulière (= on doit s'appliquer pour le dessiner).

C) Le monocyte dans la moelle osseuse Il possède quasiment les mêmes caractéristiques qu'un monocyte circulant. La seule différence est que ce monocyte de la moelle osseuse sera légèrement plus basophile.

1) •

Morphologie

Dans le sang et dans la moelle osseuse, quand on effectue un frottis médullaire ou sanguin, ce monocyte aura une taille élevée car il présente une capacité d’étalement importante. Il aura la taille de 15 à 25 micromètres. C'est la plus grande cellule du sang sur un frottis sanguin. Cela permet de le différencier du grand lymphocyte.

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Forme arrondie ou quadrangulaire

•

Noyau protéimorphe = irrégulier. On parle d'un noyau serpentiforme ou réniforme. Attention : Ne jamais dire noyau polylobé → terme utilisé que pour les granulocytes.

•

Chromatine finement dessinée, filamenteuse, peignée, ratissée, spongieuse ou martelée

•

Cytoplasme « gris ciel d'orage » (aspect grisâtre, poussiéreux) : au départ plutôt basophile avec de nombreuses granulations fines azurophiles, qui mélangées à la basophilie du cytoplasme vont donner un aspect gris bleu.

•

Les granulations contiennent une enzyme : la myéloperoxydase

Exemple concernant la chromatine de ces monocytes : 1- chromatine spongieuse : on voit des petites crevasses plus claires par rapport au reste de la chromatine 2- chromatine martelée : on voit des zones plus claires 3- chromatine filamenteuse = peignée = ratissée : impression de voir un filament à l'intérieur de la chromatine. Ces monocytes présentent une morphologie hétérogène quant à la forme du noyau et la taille de la cellule.

2)

Phénotype

Au niveau du phénotype, au niveau des récepteurs membranaires, l’expression de certains marqueurs va être différente. •

Le CD14 (CD= Cluster de Différenciation) est un marqueur présent à la surface du monocyte (et du PNN). Il se lie au lipopolysaccharide (LPS) de certaines bactéries.

•

Autre marqueur : le CD16 est capable de se lier à des fragments de la partie cristallisée des immunoglobulines de type G.

L'expression du CD14 et CD16 peut être différente en fonction des monocytes. Exemple : ✔ Très forte expression du CD14 et faible expression du CD16 ( CD14++++/CD16-) : classique des monocytes, vitesse très rapide. ✔ Expression moyenne des deux marqueurs (CD14+/CD16+) : monocytes patrouilleurs, ils ont avoir une vitesse réduite par rapport aux monocytes classiques. Autres marqueurs : CD23, CD11a et CD11c et le CMH de type 1 et 2 (CMH = complexe majeur d'histocompatibilité qui intervient dans la reconnaissance et la présentation des antigènes) On retrouve des granulations qui vont contenir des enzymes : la MPO (myeloperoxydase), des estérases (enzymes lysosomiales qui dans des réactions d'immuno histochimie, leur mise en évidence permet de différencier les cellules de lignée monocytaire et de la lignée granulocytaire : important dans le diagnostic de pathologies),

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D) Les macrophages Ils ont un phénotype différent en fonction de la localisation, ils s'adaptent à leur environnement. Les ostéoclastes (ci dessous) interviennent dans le remodelage tissulaire, ils vont dégrader la matrice osseuse. Ce sont des cellules géantes et pluri-nucléées (elles contiennent plusieurs dizaines de noyaux mais qui ont tous une forme identique). Ils contiennent de nombreuses enzymes et sont riches en lysosomes.

A coté d'un macrophage « classique », on retrouve de nombreux débris cellulaires :

Ci dessous un macrophage à coté d'un érythroblaste acidophile : le macrophage joue un rôle dans l'énucléation de l'érythroblaste acidophile. Il récupère et recycle son noyau.

In vitro, on est capable de prendre des monocytes circulants, de les mettre en présence de cytokines, de chimiokines, de facteur de croissance, de former des macrophages et en fonction de ce qu'on a mis dans le milieu de culture les macrophages présentent des morphologies /fonctions différentes.

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2017-2018 Polynucléaire éosinophile – Macrophages et monocytes - Thrombopoïèse Exemples :

Monocyte en présence d'interleukine 1béta ou d''interféron gamma : on va former au bout de 7 jours des macrophages M1 qui auront une capacité pro inflammatoire car ils vont secréter des molécules pro inflamamtoires. Ces cellules jouent un rôle important dans la réponse...