Primer Parcial Farma I-3 PDF

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TEMA 1. FARMACOCINÉTICA. Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La mayoría de los fármacos actúan sobre receptores que se encuentran en las células. Esta interacción produce un determinado efecto. Para que un medicamento ejerza su acción debe alcanzar una concentración adecuada en la biofase (medio en el cual está en posición de interactuar con sus receptores) Farmacocinética: estudia la evolución temporal de las concentraciones de los fármacos y sus metabolitos en los diferentes fluidos y tejidos, a través del proceso denominado LADME (liberación, distribución, metabolismo y excreción). La farmacocinética clínica analiza esta evolución, estableciendo relaciones matemáticas entre el régimen de dosificación y las concentraciones plasmáticas resultantes TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CELULARES Para que un medicamento alcance la biofase en el órgano efector y se elimine posteriormente del organismo, necesita desplazarse. -

Factores de los que depende el transporte: tamaño, carga y relación lípido/agua

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Tipos de transporte: o Pasivo:  Difusión simple y pasiva  Difusión facilitada o Activo o Filtración o Endocitosis y exocitosis o Ionóforos y liposomas

CURVA DE NIVELES PLASMÁTICOS La evolución de un fármaco en el organismo es posible seguirla a través de la curva de sus niveles plasmáticos que es la representación de su concentración plasmática a lo largo del tiempo … la concentración máxima en plasma se alcanza de forma inmediata y podemos estudiar sólo su distribución y eliminación

Calcular la cantidad de medicamento es difícil, por ello, lo que se suele hacer para ver la evolución temporal es visualizar las curvas de niveles plasmáticos. Representan la evolución en el tiempo de las concentraciones plasmáticas. La más sencilla es cuando administramos una única dosis. La curva de niveles plasmáticos de la vía oral de una única dosis nos permite describir: 1

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Tiempo de latencia: desde que se administra el medicamento hasta que se visualizan los efectos

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Concentración min terapéutica: concentración plasmática a partir de la cual se inicia o podemos ver un efecto

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Concentración min tóxica: concentración en la que aparecen efectos adversos

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Duración de la acción: tiempo por el cual el medicamento está dentro del rango terapéutico o margen de seguridad (distancia entre la concentración min eficaz y min terapéutica)

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Vida media o eliminación : tiempo que transcurre hasta que las concentraciones plasmáticas se reducen a la mitad. Nos permite saber cada cuanto tiempo tenemos que administrarlo para que se mantenga todo el tiempo posible dentro del rango terapéutico. Si la vida media hace que la concentración baje por debajo de la concentración min terapéutica, habría que dar una nueva dosis. Esto nos dice cuanto tiempo hay que estar administrando el medicamento. Se emplea para saber cuándo se alcanza el nivel de estado de equilibrio o estable

Concentración en estado de equilibrio o nivel estable: concentración plasmática que se mantiene constante a lo largo de los días, y ocurre cuando hemos administrado cinco vidas medias del medicamento desde que empezamos a administrarlo. Tienen que pasar cinco vidas medias para estimar que el medicamento ya no está en sangre. Imp. Vida media: condiciona cada cuanto tenemos que administrar el medicamento. Cuanto más vida media, más se tarda en poner más dosis A mayor concentración plasmática, mas cantidad de medicamento que se elimina. La eliminación guarda relación con la concentración plasmática debido a que llega un momento que se elimina tanto medicamento como el que administramos de forma que a lo largo de los días las concentraciones se mantienen iguales. Interesa conseguir que el medicamento este en el rango terapéutico.

Los medicamentos con una vida media muy larga tardan mucho tiempo en alcanzar este estado de equilibrio. En estas situaciones se usan las dosis de choque, digitalización o de impregnación  se administran dosis altas al inicio del tratamiento, con lo que conseguimos que la concentración plasmática sea muy alta al inicio, por lo que luego sólo tendremos que dar dosis de mantenimiento. Ej. Digosina, vida media de 7 días necesitaríamos 7 x 5 = 35 días para alcanzar el estado de equilibrio PROCESO DE ABSORCION DE FARMACOS Fármaco: se compone del principio activo y otras sustancias (excipientes - dar volumen al comprimido, enmascarar olores desagradables, protección del principio activo...). La absorción es el proceso que comprende desde la administración del medicamento hasta la llegada a circulación sistémica. Es decir, donde está en disposición para repartirse por el organismo y llegar a todos los tejidos. Factores de los que depende la absorción: -

Características del fármaco: tamaño, carga o grado de ionización, hidrosolubilidad o liposolubilidad 2

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Características de la preparación farmacéutica (forma farmacéutica o galénica): disposición del principio activo y sus excipientes  comprimidos, cápsulas, supositorios. Influye mucho en la absorción, en la velocidad con la que se alcanza la concentración máxima

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Características del lugar de absorción (vía de administración): la vía intravenosa NO tiene absorción (el medicamento está en sangre directamente). La velocidad y cantidad absorbida depende de la vía de administración, hay vías rápidas como las parenterales (intramuscular, subcutánea, intraperitoneal) y otras más lentas como la rectal. En algunas ocasiones, la vía enteral (digestiva) puede ser más rápida que la intramuscular. Ej: benzodiacepinas.

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Eliminación presistémica o fenómeno de primer paso: los fármacos que se administran en el aparato digestivo sufren el fenómeno de primer paso. Es un medicamento que prácticamente no llega a la circulación sistémica porque se pierde antes, y se estudia muy bien sobre la administración oral. Esta eliminación presistémica depende de las diferencias en los procesos digestivos (omnívoros, carnívoros, herbívoros, monogástricos y poligástricos), y del efecto de primer paso hepático (importante). Cuando se administra un fármaco por vía oral, algunos componentes se inactivan y se eliminan con las heces sin absorberse. Esto puede ser por: o o o

Por el pH ácido del estomago Por pH alcalino del intestino Bacterias intestinales: importante en rumiantes poligástricos, que tienen muchas bacterias y protozoos en el rumen. Estas tienen enzimas que inactivan, metabolizan el medicamento antes de que se absorban

De esa cantidad de medicamento que sí llega a absorberse, no todo llega a sangre porque la mayoría de las porciones del tubo digestivo pasan a través del drenaje venoso por circulación portal al hígado. La porta atraviesa el hígado, donde el fármaco se metaboliza o biotransforma. Por este motivo, la cantidad de fármaco activo que entra en circulación sistémica es siempre inferior que la cantidad absorbida. La magnitud de este efecto se conoce como biodisponibilidad. Concepto de biodisponibilidad: la cantidad y forma en la que llega un medicamento a sangre. Cada vía de administración tiene una biodisponibilidad diferente, pero casi siempre que hablamos de ella es para hacer referencia a la administración oral porque por intramuscular va a ser menor del 100% pero no suele ser porcentualmente importante. Por vía oral, debido al efecto del primer paso hepático, la biodisponibilidad es mucho menor de lo administrado y absorbido a nivel intestinal. Hay fármacos que tienen una biodisponibilidad del 0%, es decir, que no llega a sangre

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nada. Esto se usa a veces para situaciones concretas, como por ejemplo el uso de un antibiótico que permita destruir la flora intestinal para posteriormente hacer cirugías y disminuir el riesgo de infecciones postoperatorias. Hay medicamentos con biodisponibilidad baja pero que se usan por vía oral porque la industria farmacéutica elabora formas farmacéuticas con dosis muy altas sabiendo que va a llegar menos cantidad, llegando así la cantidad necesaria. Factores que pueden alterar la absorción de fármacos (magnitud y/o velocidad) Hay factores que alteran la velocidad, otros la magnitud, y algunos ambos: magnitud (cantidad de lo absorbido) y velocidad. -

Factores fisiológicos: o

Edad: suele afectar fundamentalmente a la administración cutánea, algo a la intestinal (poco), y un poco a la parenteral. Vía cutánea: los animales jóvenes o cachorros suelen tener la piel edematosa, por lo que la absorción a través de la piel está aumentada. Esto es importante en veterinaria porque algunas sustancias o medicamentos (generalmente antiparasitarios en forma de collares) pueden hacer que aumente mucho la absorción, y por ello se pueden producir intoxicaciones Vía intestinal: el pH cambia con la edad, siendo primero más ácido, y luego más básico. Los ácidos débiles (presentes en los medicamentos) se absorben fundamentalmente en el estómago. Los medicamentos se absorben más en cachorros porque tienen un pH más ácido. Además, con bajos pH se absorben más los ácidos débiles. Los animales viejos o geriátricos suelen tener más reducida la vascularización a nivel del intestino por lo que se absorbe más lento y menos cantidad. Vía parenteral (a través de la intramuscular y subcutánea): en animales geriátricos (al haber menos vascularización en el tejido muscular y subcutáneo) la cantidad absorbida es menor y más lenta. En jóvenes es al revés (mayor cantidad y velocidad)

o

Presencia de alimentos: reducen la absorción y la velocidad, ambos. La cantidad de medicamento que tiene la posibilidad de estar en contacto con las células epiteliales del intestino va a ser menor, debido a que también está en contacto con el alimento. Además, si hay alimentos, el medicamento vehicula más rápido por el intestino por lo que puede haber una parte que no se absorba y se elimine con las heces. Cuando se dan en ayunas se absorben mejor. Sin embargo, la mayor parte de los medicamentos producen efectos adversos cuando se dan en ayunas (como irritación de las mucosas, nauseas y vómitos, etc), por lo que se recomienda que se administren junto con los alimentos (a pesar de que disminuya la absorción y velocidad). A veces los alimentos pueden aumentar la absorción de ciertos fármacos. Ej: fármacos antifúngicos se absorben más fácil con la presencia de alimentos grasos, aumenta la biodisponibilidad.

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Factores o situaciones patológicas: o

Alteraciones digestivas: las más importantes en absorción oral. Los dos factores que limitan mucho la absorción de fármacos por esta vía son la presencia de vómitos y diarrea (transito más rápido del medicamento por lo que se absorbe menos).

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o

Enfermedad renal: influye en la absorción oral de ciertos medicamentos. Parte de la activación de la vitamina D es a nivel renal, y también por el calcio.

o

Enfermedad hepática: dependiendo del tipo y gravedad de la alteración puede haber importantes cambios en la biodisponibilidad

Posible pregunta examen: animales con enfermedad hepática grave, ¿presentarían una mayor biodisponibilidad los medicamentos que se administran por vía oral? La biodisponibilidad aumenta porque el hígado no metaboliza a la misma velocidad que los animales sanos. -

Factores iatrogénicos: exógenos al propio individuo como la presencia de determinados componentes de los alimentos y las interacciones con otros medicamentos. Interacciones con alimentos: ej, formación de complejos que no se absorben cuando administramos tetraciclinas junto con leche. Las tetraciclinas son antibióticos que forman quelatos (no se absorben) con cationes divalentes. La leche contiene gran cantidad de calcio (que es un catión divalente) por lo que forma estos complejos que evitan que se absorba. Es frecuente encontrar sustancias con cationes divalentes como corticoides o antiácidos. Importante Además, también hay interacciones con otros medicamentos: tetraciclinas con antiácidos, que están formados por sales de magnesio y aluminio que también son cationes divalentes, y por ello inhiben la absorción de tetraciclinas. A veces al revés, la presencia de determinados alimentos o medicamentos aumentan la absorción de otros medicamentos. Ej: derivados ergóticos como la ergotamina, que aumenta la absorción cuando se administra con cafeína. En las anemias de humana se suelen usar sales de hierro que, a nivel intestinal, se ve favorecida su absorción en presencia de vitamina C.

PROCESOS DE DISTRIBUCIÓN DE FARMACOS Comprende el transporte del medicamento en sangre, salida hacia los tejidos, la difusión o distribución en los tejidos, y la vuelta a la sangre nuevamente debido a que suele haber un equilibrio de medicamento entre la sangre y tejidos. Cuando el medicamento se absorbe y alcanza la máxima concentración en sangre, hay una salida a los tejidos. Cuando se elimina a nivel renal, parte de medicamento de los tejidos vuelve a salir. Equilibrio entre concentraciones plasmáticas y tisulares.

TRANSPORTE EN SANGRE: fracción libre y fracción unida a proteínas Medicamento en sangre  absorción a través del sistema portal. Ha pasado el filtro del hígado con lo que ya estará en venas superiores, cavas, etc, es decir, en disposición de distribuirse. El medicamento en sangre suele estar en dos formas: libre o disuelto en plasma, o unido a proteínas plasmáticas (o ciertas células - hematíes y GB - las que contienen sangre). No es frecuente que vayan unidos a la membrana de leucocitos o hematíes, sino a proteínas plasmáticas (la mayoría de veces a la albúmina). La fracción unida a proteínas plasmáticas y la fracción libre en plasma siempre guarda una proporción (equilibrio) para cada medicamento  es lo que se llama fracción de unión a proteínas plasmáticas. Esa unión es reversible porque siempre se mantiene el equilibrio

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Cuando se dice que un medicamento está unido a proteínas plasmáticas en un 80% quiere decir que de cada 100 moléculas del medicamento, 80 están pegadas a la albumina, y las otras 20 están libres. Si en ese momento hay un millón de moléculas en sangre, 800.000 están unidas a proteínas (albumina) y 200.000 están libres en plasma. El porcentaje depende de cada medicamento  cada medicamento tiene una fracción determinada de unión a proteínas plasmáticas. Pregunta de examen: cuando un medicamento sale de la sangre a los tejidos, ¿qué fracción sale? La fracción libre debido a que ésta es la que ejerce el efecto, nunca la unida a proteínas plasmáticas. Cuando las arteriolas glomerulares aferentes llegan al riñón y filtran medicamentos, filtran la fracción libre, NUNCA la unida a proteínas plasmáticas porque la albumina NO sale de los capilares (salvo en alteración  glomerulopatía), por lo que la presencia de albumina en orina es patológica. La albumina, al ser una molécula grande permite que varios medicamentos puedan unirse a la vez en el mismo lugar o en otros diferentes. No hay ningún problema salvo cuando dos medicamentos compiten por unirse al mismo lugar , que es una de las interacciones más características de los medicamentos. Si compiten por unirse, y hay un equilibrio entre la fracción libre y la unida, muchos medicamentos (en situaciones de interacciones) puede que no tengan aquel 80% unido a proteínas plasmáticas, sino el 60%. Como se debe guardar el equilibrio, al aumentar la fracción libre, ésta se elimina más fácil, y por ello disminuye la vida media del medicamento. Importante. Se elimina más cantidad de medicamento Un medicamento que se una mucho, tendrá una vida media más larga porque la fracción que se elimina es la libre. Al estar unido a proteínas plasmáticas es necesario que se vaya eliminando la fracción libre para que la unida se vaya separando. Cuando las moléculas pasan a los tejidos o se eliminan, las 80 restantes vuelven a “recalcularse” para nuevamente dividirse en 80 y 20; y estas 20 son las que se irán eliminando manteniendo así el equilibrio. Explicación: 100% = 80% (unida) + 20% (libre). Se elimina la libre  100% - 20% = 80%. Ahora ese 80% va a ser el 100% (80% = 100%), que volverá a tener un 80% unido y un 20% libre; y así se va agotando el medicamento. Cada vez habrá menos cantidad. Por eso, cuando la fracción libre es muy grande el medicamento se elimina más rápido (si la fracción libre fuera un 5% - muy poca - el medicamento se iría eliminando muy lentamente).

80%

20%

80%

20%

80% 20%

80% 20%

Las interacciones se producen a dos grandes niveles: -

Farmacocinéticas: afectan a los procesos de absorción, distribución, metabolización o excreción. Ejemplo de absorción: tetraciclinas con cationes divalentes como los antiácidos.

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Famacodinámicas: luchan por el mismo receptor, etc.

SALIDA HACIA LOS TEJIDOS ¿Cómo sale un medicamento del endotelio vascular, es decir, fuera de los vasos? Por procesos donde atraviesan las membranas. Las hendiduras intercelulares de los capilares son lugares muy muy importantes debido a que es por donde salen muchos medicamentos a los tejidos, y salen porque las células que conforman el endotelio vascular están separadas. DISTRIBUCIÓN EN LOS TEJIDOS ¿Cómo se distribuyen los medicamentos? No de forma homogénea. La concentración de un determinado medicamento en tejido depende de varios factores: 6

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Flujo sanguíneo regional: en órganos que están altamente vascularizados es donde va a haber una mayor concentración de medicamentos como son los pulmones, corazón, riñones y cerebro. El cerebro tiene una barrera que dificulta el paso de los medicamentos, que es la barrera hematoencefálica. Aunque el cerebro presenta una gran irrigación, estos endotelios están muy protegidos: membranas basales muy gruesas, bandas laterales que le dan fortaleza, no hay separaciones ni hendiduras.

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Especial afinidad por ciertos tejidos: en función de la distribución lípido - agua que tengan. Ej: fármacos muy liposolubles se acumulan con gran facilidad donde haya tejido graso. Eso explica por ej, que las personas obsesas tengan problemas con la anestesia, porque los anestésicos son liposolubles (se acumulan mucho y a estas personas les cuesta mucho despertar).

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Alteraciones anatomofuncinoales

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Áreas especiales

CONCEPTO DE COMPARTIMENTO. Modelos compartimentales y volumen de distribución Los fármacos no se distribuyen de forma homogénea. Se planteaba: ¿Cómo se podían distribuir los medicamentos? Empezó a surgir el modelo de los compartimentos  distribución compartimental. Se considera compartimento a aquellas estructuras donde los fármacos se distribuyen homogéneamente. De esta forma, se postuló que el organismo se podía considerar un único compartimento: un medicamento se puede distribuir en todos los lugares del organismo con concentraciones regulares  fármaco con distribución monocompartimental. Esto es muy poco real. Por la poca “realidad” del modelo monocompartimental, se empezó a pensar que la mayor parte de medicamentos tendrían distribuciones diferentes en los tejidos, por lo que se habló de dos compartimentos  distribución bicompartimental (el organismo se comporta como dos compartimentos diferentes): -

C. central: el medicamento se distribuye por el agua plasmática (sangre) y tejidos irrigados C. periférico: los medicamentos pueden llegar y después acceder nuevamente al central

Se vio que algunos seguían este tipo de distribución, pero otros no. Surge entonces un modelo tricompartimental donde los medicamentos se unen mucho a proteínas de ciertos tejidos  distribución tricompartimental: -

C. central: agua plasmática, tejidos irrigados

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C. periférico:

o

C. superficial: formado por tejidos donde al medicamento le cuesta más entrar. Células y agua plasmáticas fácilmente accesible¿?.- mirar
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