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facultad de química, Uruguay ...

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Características generales de los lípidos Lípidos de almacenamiento, los más comunes son las grasas y los aceites (derivados de ácidos grasos); la oxidación de los mismos liberan energía. Hay por ejemplo triacilgliceroles y ceras. En general los ácidos grasos más comunes presentan números pares de átomos de carbono sin ramificar (se debe a la forma de síntesis por condensación sucesiva de acetato). En general si hay un solo doble enlace se encuentra entre 9 y 10 y si presentan más se ubican en el 12 y 15. En general en posición cis. Los trans se producen durante la fermentación en el rumen. Al carbono del grupo metilo se le llama omega. Se debe tener una correcta proporción a la hora de consumir estos compuestos, ya que podrían generar daños a nivel cardiovascular (entonces consumir omega 3).

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Las propiedades de los ácidos grasos vienen dadas por la longitud de la cadena y el número de instauraciones. Son muy poco solubles, ya que son cadenas hidrocarbonadas (poco polar) aumentando la característica a medida que aumenta la longitud y el número de dobles enlaces. El punto de fusión también se ve afectado por esto, ya que el empaquetamiento de las moléculas es más ordenado si son moléculas saturadas. En general los ácidos grasos libres circulan por la sangre unidos a albúmina sérica; sin embargo la mayoría se encuentra en el plasma en forma de derivados de ác carboxílicos. Los lípidos más sencillos son los triacilgliceroles que se forman con una única molécula de glicerol unido a tres ácidos grasos por enlace éster. En los vertebrados hay adipocitos, células que almacenan lípidos en forma de gotas (ocupan casi la totalidad de la célula) y también están presente en semillas, de donde se saca energía y precursores. En ambos están las lipasas encargadas de catalizar la hidrolisis de los triacilgliceroles mandado ac grasos libres para combustible. Al tener los átomos de carbono más reducidos que los polisacáridos estos entregan casi el doble de energía, además son hidrofóbicos y por lo tanto no se hidratan el transporte no lleva esa carga adicional. En cambio los glúcidos son más rápidos de metabolizar y transportar (no se almacenan tanto). Además de fuente energética pueden servir de aislantes térmicos y en animales acuáticos por su densidad afectan el sistema de flotación. La oxidación se favorece por exposición al calor y son los ácidos grasos insaturados los que se oxidan más fácilmente, se debe tener especial cuidado con la ingesta de grasas trans (hidrogenación parcial de insaturados) que aumenta el colesterol asociado al LDL y disminuye el del HDL, y aumenta las inflamaciones aumentando el riesgo de enfermedad cardiaca.

La membrana presenta una doble capa lipídica como barrera. Estos lípidos son anfipaticos; un extremo hidrofóbico y el otro hidrofilico. Hay varios lípidos de membranas. Los glicerofosfolipidos o fosfogliceridos, son lípidos donde se unen ac grasos a los primeros dos carbonos del glicerol y un grupo cabeza muy polar unido al tercer carbono por enlace fosfodiester. Este compuesto es quiral. El alcohol puede estar cargado negativo o positivo o ser neutro, esto conferirá diferentes características. Los cloroplastos tienen galactolipidos y sulfolipidos. Los primeros son aquellos donde 1 o 2 residuos galactosa se unen por enlace glucosidico con el C3 del diacilglicerol. Se encuentra en la membrana tilacoide. El fosfato es a menudo limitante entonces estos son alternativas. Los segundos en vez de galactosa se unea la glucosa sulfonada. Los esteroles son lípidos estructurales y consisten en tres anillos de 6 carbonos fusionados con uno de cinco. Este lípido es casi plano y no permite la rotación entre sus atomos. Presenta un OH que es la parte polar (cabeza) para almacenamiento y transporte, se condensa para formar un éster. El colesterol es el principal en animales y es anfipatico en otros organismos están presentes otros. Estos se sintetizan a partir de isopreno. Además son precursores por eje,plo hormonas esteroides (expresión génica) o los acidos biliares (emulsionan grasas).

Los esteroides son derivados oxidados de los esteroles (le falta la cadena) entonces son mas polares,por proteínas se transportan a través de la sangre y llegan a las células receptoras regulando la expresión génica: hormonas sexuales y corteza suprarrenal (cortisol y aldosterona). En plantas brasinólido para el crecimiento. La ubiquinona y la plastoquinona (mitocondria y cloroplasto) son isopreinoides transportadores de electrones en la síntesis de ATP. Los dolicoles se encargan de adicionar los glúcidos a los lípidos o proteínas. Muchos pigmentos naturales son dienos conjugados lipídicos.

Los triacilgliceroles se pueden almacenar en la célula sin riego de que se produzcan reacciones con los otros componentes por su baja miscibilidad con el agua, a su vez esto trae problemas a la hora de utilizarlos como combustible ya que deben ser emulsionados y además su transporte es a través de proteínas específicas. Para superar la estabilidad de los enlaces C-C se activa el C1 por la unión con la coenzima A por lo que permite la oxidación por pasos del grupo acilo graso en la posición beta (b-oxidacion).

Las células pueden obtener ac grasos combustibles a partir de tres fuentes: grasas consumidas, almacenadas en las células y sintetizadas en un órgano para llevarlo a otro. Las grasas antes de ser absorbidos por los intestinos, los triacilgliceroles se convierten en micelas dispersas por efecto de las sales biliares (ej: actaurocólico). Estas se sintetizan en el hígado a partir del colesterol, se almacenan en la vesicula y se liberan al intestino, actúan como detergentes biológicos (compuestos antipáticos) esto hace que las lipasas puedan actuar formando mono y diacilgliceroles, ac grasos libres y glicerol. Estos productos difunden hacia la mucosa intestinal volviéndose a formar triacilgliceroles y así se empaquetan junto con colesterol y algunas proteínas específicas en quilomicrones. La apolipoproteinas son las responsables del transporte lipídico en sangre, cuando se juntan con el lípido son lipoproteínas, agregados esféricos con lípidos en el centro (parte hidrofóbica). La parte proteica es reconocida por ls células, los que tienen la apoC-II pasan desde la mucosa al sistema linfático y luego a la sangre transportándolos al musuculo y al tejido adiposo. En los capilares de los tejidos, la enzima lipoproteína lipasa (extracelular, activada por apoC-II) hidroliza los triacilgliceroles completamente y los ac grasos formados son captados por los tejidos diana. En el musculo se oxidan (energía) y en el adiposo se reesterifican (almacenamiento). Los lípidos neutros se almacenan en adipocitos en forma de gotículas (colesterol y triacilgliceroles rodeado por fosfolípidos). La superficie de estas presenta perilipinas, proteínas que impiden el acceso a las mismas. Cuando hace falta energía, las hormonas adrenalina y glucagón (niveles bajos de glucosa), activan la adenililciclasa (por una proteína G) de la membrana de los adipocitos, produciendo cAMP (mensajero intracelular). La proteína quinasa dependiente del cAMP (PKA) fosforila la perilipina A, haciendo que la lipasa del citosol se traslade a la superficie de la gotícula de lípido donde empieza a hidrolizar. La PKA también fosforila la lipasa aumentando su actividad. Los FFA (ac grasos libres) pasan a la sangre uniéndose a la albumina sérica (llega a unir 10 moléculas de FFA/ monómero) que los transporta. Cuando llegan al receptor (miocito)sedisocian de la albumina y se unen a moléculas trasportadoras de membrana para ingresar a la célula. Los FFA son los que dan más energía, el glicerol (aporta muy poco) es fosforilado por la glicerol quinasa. El glicerol 3-fosfato por la 3- fosfato deshidrogenasa (con consumo de NAD+) se oxida a dihidroxiacetona fosfato y por acción de la triosa fosfato isomerasa pasa a gliceraldehido 3-fosfato y así entra a la glucolisis. Las enzimas que oxidan los FFA se encuentra en la matriz mitocondrial (animales), los FFA de cadena corta (menores a 12) entran por difusión en cambio los otros (la mayoría) se someten a tres reacciones enzimáticas, lanzadera de la carnitina. La primera es por acción de isozimas (depende del largo del FFA, membrana mitocondrial externa), las acil-CoAsintetasas forman, acoplada a la reacción de ATP a AMP y PPi, un enlace tioéster quedando un acil graso-CoA. (por medio de dos pasos). Esta reacción se favorece ya que el PPi formado es hidrolizado inmediatamente por una pirofosfato inorgánico hidrolasa.

Los esteres de acil graso-CoA pueden ser transportados al interior de la mitocondria o utilizados para formar lípidos de membrana. Los primeros se unen al hidroxilo de la carnitina (paso limitante de la oxidación de los ac grasos, y punto de regulación), catalizada por la carnitinaaciltransferasa I de la membrana externa. Convieritnedose en éster de carnitina(afuera o en el espacio intermembrana, pasando por porinas). Penetra la matriz por difusión facilitada (transportador acil-carnitina/carnitina). Para finalizar el grupo acilo se transfiere desde la carnitina al coenzima A por acción de la carnitinaaciltransferasa II, una isozima que regenera el acil graso-CoA y la carnitina libre por lo tanto tenemos una esterificación (con CoA) y dos transesterificaciones (una con carnitina y otra con CoA). El coenzima A en mitocondria se usa para la degradación oxidativa y el citosólico para biosíntesis de ac. grasos. La oxidación mitocondrial de ac grasos es en tres fases. La primera es la b-oxidacion, los FFA experimentan la eliminación oxidativa de unidades sucesivas de dos carbonos en forma de acetil-CoA a partir del extremo carboxilo. La formación de cada acetil-CoA requiere la eliminación de 4H+ y 2 pares de e-, por deshidrogenasas. La segunda fase es el ciclo de Krebs formándose CO2. Estas dos fases producen los transportadores electrónicos reducidos (NADH y FADH2) que en la tercera fase donaran los electrones, transportándolos hacia el oxígeno formándose ATP. En la primera fase intervienen 4 reacciones. En primer lugar la deshidrogenarción del acil graso-CoA genera un doble enlace (trans) entre el carbono alfa y beta (2 y 3) y genera un FADH2. Esta catalizado por tres isozimas, acil-CoA deshidrogenasa (según tamaño: VLCAD, MCAD, SCAD), son flavoproteínas con FAD. La forma reducida (con FADH2) cede sus electrones a un transportador electrónico de la cadena respiratoria mitocondrial, la flavoproteina transferidora de electrones (ETF) y este al O2 formando 1.5 ATP. En el segundo paso se adiciona agua en el doble enlace trans formando el 3-hidroaxiacil-CoA, catalizada por enoilCoAhidratasa. En el siguiente paso se deshidrogena por acción del b-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, a b-cetoacil-CoA. El NAD+ es el aceptor de e- y esta reacción es específica para el esterioisomero L. el NADH formado da sus e- a la NADH deshidrogenasa (transportador) formando 2.5 ATP al pasar los e- al O2. Para finalizar, el último paso lo cataliza acil-CoAacetiltransferasa (tiolasa) para la reacción entre b-cetoacil-CoA y coenzima A para dar la separación del fragmento carboxilo terminal formando el tioester y el acetil-CoA. Los tres últimos pasos, si la cadena presenta más de 12 carbonos, se dan en lo que se llama la proteína trifuncional (TFP)es un heterooctámero a4b4. Cada a tiene dos actividades, enoilCoAhidratasa y la b-hidroxiacil-CoAdeshidrogenasa y las b la tiolasa. Las tres primeras reacciones crean un enlace C-C menos estable, un carbono en medio de dos C carbonílicos. La función cetona en el C3 es bueno para un ataque nucleofílico (SH de la coenzima A). la acidez del H alfa y la estabilización por resonancia del carbanion hace al grupo –CH-CO-S-CoA un buen grupo saliente.

Por cada par de electrones se forma 1 H2O y 2ATP (reacción global). El acetil-CoA formado puede oxidarse a CO2 y H2O a través del ciclo de Krebs. El GTP formado puede ttransformarse en ATP por medio de la nucleósidodifosfato quinasa. Si partimos de ac grasos insaturados, entonces tiene dos pasos adicionales. Estos en general son cis entonces no puede actuar la enoil-CoAhidratasa. La beta oxidación ocurre como esta descrita anteriormente hasta encontrar el doble enlace cis. Ahí actúa la enoilCoAisomerasapara el pasaje de cis a trans donde si puede actuar la hidratasa. Si presenta másinsaturaciones es donde actúauna reductasa, la 2,4-dienoil-CoA reductasa dependiente de NADPH. Cuando el ácido graso tiene un número impar de carbonos, luego de las recciones sucesivas tenemos como producto además de lo ya mencionado un propionil-CoA, entrando en una ruta de tres reacciones. Primero se carboxila por la propionil-CoAcarboxilasa (biotina como cofactor) formándose el D-metilmalonil-CoA. El CO2 (ion hidratado HCO3-) se activa antes de ser transferido al sustrato. La unión carboxi-biotina requeire energía dada por ATP a ADP. El producto se pasa al epimero L por acción de la metilmalonil-CoAepimerasa. Este se reestructura para formar succinil-CoA (por metilmalonil-CoAmutasa, coenzima B12 como cofactor)entrando en el ciclo de Krebs. La oxidación de acidos grasos se regula en la lanzadera de la carnitina. La concentración de malonil-CoA, primer intermediario de la biosíntesis citosolica de ac grasos, aumenta siempre que se consume una gran cantidad de glúcidos ya que el exceso de glucosa que no puede almacenarse como glucógeno se convierte en acgrsos para almacenarlos como triacilgliceroles. La inhibición de la carnitinaaceltransferasa se da por el malonil-CoA. Cuando NADH/NAD+ es elevada, significa que hay energía suficiente, entonces la b-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa esta inhibida. Además concentraciones altas de acetil-Coa inhiben la tiolasa. Cuando se gasta mucho ATP y el aumento del AMP activa la AMPK, que fosforila varis enzimas entre ellas la acetil-CoAcarboxilasa, desactivándola disminuyendo la concentración de malonil-CoA. Otra forma de regular es a través de la regulación de la transcripción de las enzimas que intervienen en el proceso de oxidación. La familia PPAR de receptores nucleares son factores de transcripción que afectan muchos procesos. El PPARa actúa sobre genes esenciales para la oxidación de FFA entre ellos las cartinaaciltransferasa I y II y las deshidrogenasas. Esta respuesta se descencadena cuando un organismo presenta una demanda superior de energía del catabolismo de las grasas (ayuno). El glucagón puede actuar a través del cAMP y el factor de transcripción de CREB para activar ciertos genes. Hay otros orgánulos que realizan la oxidación de ácidos grasos: los peroxisomas. Una diferencia entre la ruta mitocondrial y esta es en la química del primer paso. En estos la flavoproteínaacil-CoA oxidasa que introduce el doble enlace pasa los e- directamente a O2 formando H2O2. Por acción de la catalasa se transforma rápidamente en agua y oxígeno. Haciendo que la energía generada se disipe como calor. En los peroxisomas se oxidan FFA de cadenas muy largas y/o ramificadas requiriendo otras enzimas. En general se producen FFA de cadenas más cortas y so enviados a las mitocondrias para terminar la oxidación. Otra diferencia es que el NADH no se puede oxidar entonces se expulsa. Las plantas lo usan para

proporcionar precursores biosintéticos. En glioxisomas (peroxisomas especializados) el acetilCoA es transformado en oxalacetato y por gluconeogénesis a glucosa. En el retículo endoplasmático se da la w-oxidación (o sea desde el carbono más alejado del grupo carboxílico) de los ácidos grasos. Las enzimas se localizan en el ret. Endo del hígado y riñon (10 o 12 C, cuando la b es defectuosa). En el primer paso se introduce en grupo carboxilo en el w-C. El O necesario proviene del oxígeno, a través de una reacción con el citocromo P450 y el NADPH. Las enzimas son oxidasas de función mixta. Sobre el carbono actúan luego laalcohol deshidrogenasa, pasándolo a aldheido y luego la aldheido deshidrogenasa pasándolo a ac. carboxílico. Entonces obtenemos un ac graso con grupos carboxilos en los extremos uniéndose a cualquiera de los extremos la coenzima A en la mitocondria. Como resultado obtenemos acdicarboxilicos como el succínico. El ac. fitánico tiene a-oxidación en el peroxisoma, se da cuando hay presente un grupo metilo en el carono beta. El fitanil-CoAse hidroxila en su carbono beta (interviene O2), se descarboxila formando un aldehído con un carbono menos y luego se oxida. El acetil-CoA puede seguir el camino del ciclo del ac. Cítrico o ser convertido en cuerpos cetónicos: acetona, acetoacetato y D-b-hidroxibutirato. La acetona (en menor prop, se exala), los otros son transportados por sangre a tejidos extrahepáticos, donde se convierten en acetilCoA para ser utilizado en el ciclo de krebs. La condensación de dos moléculas de acetil-CoA da como resultado el acetoacetato por acción de la tiolasa. El mismo es reducido a D-bhidroxibutirato por la deshidrogenasa (actúa en el D). Por acetoacetatodescarboxilasa el mismo se transforma en acetona. El hígado no presenta tioforasa por lo tanto no puede consumir los cuerpos cetónicos, solo los produce para que los otros tejidos los puedan usar, rápidamente. De 2 acetil-CoA por tiolasas se transforma en acetoacetil-CoA por HMG-CoAsintasa, con acetil CoA y agua se forma HMG-CoA (intermediario en la biosíntesis de esteroles pero es citosólico), por HMG-CoAliasa (solo en mitocondrias) se forma el acetoacetato, por la descarboxilasa se vuelve acetona y por la D-b-hidroxibutirato deshidrogenasa se vuelve D-b-hidroxibutirato. La producción elevada de cuerpos cetónicos produce cetoacidocis.

Esta ruta biosintética utiliza ATP como fuente de energía y un trasportador electrónico reducido NADPH como reductor. La formación de malonil-CoA a partir de la acetil-CoA es un proceso irreversible catalizado por la acetil-CoAcarboxilasa, la que tiene tres partes funcionales (portadora de biotina, biotina carboxilasa activando CO2 y transcarboxilasa). La enzima tiene un grupo prostético biotina unido por enlace tipo amida al grupo e-amino de un residuo Lys. Un grupo carboxilo obtenido del bicarbonato se transfiere a la biotina (depende de ATP), actuando como transportador de CO2 para transferirlo al acetil-CoA para dar malonil-CoA.Luego se le van agregando de a dos carbonos.

Síntesis de ácidos grasos La síntesis de ac. grasos se da por una secuencia de reacciones repetidas catalizadas por un sistema que se le llama ácido graso sintasa, hay dos FAS I para hongos y animales y FAS II para plantas y bacterias. La primera es una cadena polipeptídica multifuncional, con siete sitios activos diferentes, las subunidades funcionan de manera independiente. Las actividades ezimáticas son: KS, MAT,DH, KR, ER; ACP (portadora de acilo) y TE es una tioesterasa encargada de liberar el producto que es cuando la cadena alcanza la longitud de 16 carbonos.

Los carbono 15 y 16 vienen del acetil-CoA utilizado como cebador, los otros vienen de la víamalonil-CoA. La FAS II libera varios productos intermedios. Los intermedios (FAS I) se mantienen unidos por enlace tioéster en el residuo Cys o en la proteína portadora de acilos. La proteína transportadora de acilos (ACP) es la lanzadora que mantiene unido al sistema, sirve de brazo flexible que mantiene unido al acilo graso creciente a la superficie del complejo y a su vez lo lleva de un sitio activo al otro (grupo prostético 4`-fosfopanteteína). 

Para comenzar con la síntesis se deben cargar los dos gropos tiol con los grupos acilos correspondientes. Se transfiere el grupo acetilo del acetil-CoA a la ACP catalizada por malonil/acetil-CoA-ACP transferasa (MAT). Seguido de la transferencia del grupo acetilo al –SH de la Cys de la b-cetoacil-ACP

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sintasa (KS), transferencia del malonil-CoA al –SH también es catalizada por la transferasa (liberándose CoA). Como primer paso se da la condensación de Claisen en la que los grupos acetilo y malonilo activos reaccionan, catalizada por KS, para dar acetoacetil-ACP (y CO2). A su vez se transfiere el grupo acetilo desde Cys al grupo malonilo (en ACP).el CO2 liberado es el que se introdujo al comienzo, esto es porque de esta manera la condensación es más favorable que si se diera una condensación entre dos grupos acilo (muy ende...