TEMA 2. Matriz Extracelular PDF

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TEMA 2. MATRIZ EXTRACELULAR 1. INTRODUCCIÓN La matriz extracelular es una capa formada por macromoléculas (proteínas fibrosas y polisacáridos) propia de todas las células. Es sintetizada por las células, por lo que se sitúa alrededor de ellas. Cada tipo de tejido tiene una matriz que cumple determin...

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TEMA 2. MATRIZ EXTRACELULAR 1. INTRODUCCIÓN La matriz extracelular es una capa formada por macromoléculas (proteínas fibrosas y polisacáridos) propia de todas las células. Es sintetizada por las células, por lo que se sitúa alrededor de ellas. Cada tipo de tejido tiene una matriz que cumple determinadas funciones.

2. MEMBRANA / LÁMINA BASAL Es la matriz extracelular propia de los tejidos epiteliales (también la encontramos en las fibras musculares, en los adipocito, y en las células de Schwann). Justo por debajo de ella se encuentra un tejido conjuntivo. Es una lámina fina (40-120 nm), resistente a las fuerzas mecánicas y flexible. Se encuentran rodeando músculos, adipocitos y células de Schwann. La lámina basal es esencial en la formación del tamaño del poro entre el tejido endotelial y epitelial de la cápsula de Bowman en nefronas (unidad repetitiva en riñones) y formar así una primera orina, distinta a la que excretamos finalmente.

2.1 FUNCIONES Las funciones de la lámina basal son: ~ Estructural → Permite la conexión mecánica entre los tejidos, lo que favorece la transmisión de la tensión célula a célula. ~ Filtración → Los componentes de la lámina basal forman una red, por la cual, pueden pasar determinadas sustancias (más pequeñas que la red). ~ Determina la polaridad celular → Determina la cara basal y apical de los epitelios. La membrana basal está unida a la cara basal de las células epiteliales. ~ Organiza proteínas de membrana. ~ Influye en el metabolismo. 1

~ Promueve la supervivencia celular, la proliferación, y la diferenciación → Se relaciona con la MP y sirve de señal para poner en marcha distintos procesos. ~ Migración celular → Tiene que ver con la reparación de tejidos.La lámina basal le sirve de guía para saber cómo se tiene que mover y por dónde, por ejemplo, cuando tenemos una lesión en la epidermis, los queratinocitos la regeneran y se desplazan por ella a través de movimientos ameboides. Los fibroblastos se desplazan por la matriz extracelular por movimientos ameboides. Por lo tanto, hay una dependencia de anclaje.

2.2 COMPOSICIÓN La membrana basal está compuesta por la lámina basal y una lámina reticular. Está fabricada y excretada por células epiteliales y fibroblastos, siendo las células epiteliales las que crean la lámina basal y los fibroblastos la lámina reticular. Los principales componentes de la lámina basal son: 



Proteínas fibrosas- glucoproteinas (del tejido conjuntivo que tiene debajo) → Laminina (componente más abundante, se enganchan las integrinas a ella, y la laminina al colágeno de la lámina basal), colágeno tipo IV, nidógeno/entaztina (sirve de puente entra la laminina y el colágeno), fibronectina… Polisacáridos → Proteoglicanos (proteínas + glúcidos más largos→ Glucosaminoglicanos)→ Perlecán, unidos a proteínas, formando los proteoglucanos). ~ Glucosaminoglucanos(GAGs)→ Perlecán (es el más habitual de la lámina basal), ácido hialurónico (excepto éste, el resto están unidos a las proteínas core. El ácido hialurónico no se une a ninguna proteína), agrecán (distintas proteínas core y proteoglicanos. Propio del cartílago porque retine mucha agua), decorín… ~ Proteínas core → Colágeno tipo XVIII (algunos de los proteoglicanos la contienen, como el perlecán).

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 LAMININA Se une a la célula por las integrinas (dímeros, subunidad alfa y beta). La laminina no solo está unida a las células a través de las integrinas, también a partir de glucosaminoglucanos. El distroglicano es parecido a la integrina, es un proteoglicano que atraviesa la célula y puede unirse a la laminina. Es la proteína más abundante de la membrana o lámina basal. Es grande y flexible (para interaccionar correctamente), y está formada por un heterotrímero (α, β y γ), 3 dímeros distintos. Estos heterodímeros se disponen en forma de triple hélice y es estabilizada por puentes de sulfuro (interacción entre 2 grupos sulfihidrilo entre las distintas cadenas). Los extremos de las 3 fibras tienen sus extremos libres, por lo que la proteína en su conjunto tiene 4 brazos libres. Gracias a esto se puede unir a 4 estructuras distintas colocándolas en una determinada posición: Se une a: ~ ~ ~ ~

Otras lamininas. Perlecán. Nidógeno. Receptorescelulares (integrinas…).  COLÁGENO IV

El colágeno es una fibra resistente a la tracción. Se diferencia de los otros tipos de colágeno en que su triple hélice tiene interrupciones en las que las fibras están partidas. En estos sitios hay más flexibilidad. Se une a: ~ ~ ~ ~

Perlecán. Nidógeno, integrinas… Laminina. Otras moléculas de colágeno. 3

La laminina y el colágeno tipo IV forman una red bidimensional que actúa como filtro. A través de esta red sólo pasarán determinadas sustancias (típico de leucocitos, que tienen que extravasarse).

2.3 INTRACCIONES: CÉLULA – CÉLULA – MEMBRANA BASAL Los vasos sanguíneos están formados por 1 capa de tejido epitelial denominada endotelio. Entre las distintas células hay desmosomas y uniones estrechas, ya que les aporta: ~ Integridad. ~ Regula la permeabilidad.  EXTRAVASACIÓN DE LEUCOCITOS Cuando se desencadena una reacción inflamatoria, se liberan quimioquinas que son detectadas por las células endoteliales. Éstas colocan diversas proteínas transmembranales: 

Selectinas→ Reconocen y se unen débilmente al glucocálix de diversos tipos celulares. Tipo de lectina que reconoce a glúcidos y se une a ellos. Expresadas por el endotelio cercano a la lesión. Son específicas de determinados oligosacáridos (glucolípidos o glucoproteínas).

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

Integrinas→ Reconocen y se unen fuertemente al glucocálix de diversos tipos celulares. Están colocadas más próximas a la zona de inflamación.

En este caso, las selectinas se unen al glucocálix de los glóbulos blancos, por lo que éstos se unen a las paredes internas de los vasos y ruedan hasta unirse a las integrinas. A continuación, las células endoteliales destruyen sus uniones entre sí para permitir la salida de los leucocitos, que sufren el proceso de diapédesis→ Proceso por el cual se atraviesa el endotelio (estrujamiento para poder pasar, cambio de forma). Además, los leucocitos destruyen, liberando enzimas lisosomales por exocitosis, la red bidimensional de la membrana basal del endotelio. De esta manera salen del vaso para cumplir su función.

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3. PROPIEDADES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Es la matriz propia de todos los tipos de tejidos (excepto epitelios). En el tejido conjuntivo: ~ Es muy abundante, incluso más que el propio tejido. ~ Influye en las propiedades del tejido → Las distintas composiciones o proporciones en las matrices extracelulares marcan la diferencia entre los distintos tipos de tejido conjuntivo. La matriz extracelular es sintetizada y producida por las propias células (osteoblastos, condroblastos, fibroblastos) mediante una secreción constitutiva. Está formada por: Proteínas fibrosas → Colágeno y fibras elásticas. Sustancia fundamental (gel hidratado) → Proteoglicanos, glucosaminoglucanos (GAGs)…

 

En función de la proporción de cada una de estas sustancias tiene las siguientes propiedades: ~ ~ ~ ~

Resistencia a la compresión (depende de la sustancia fundamental). Resistencia al estiramiento (↑colágeno). Elasticidad (↑elastina). Permite la difusión (forma un gel poroso) de sustancias para la comunicación, nutrición… (↑hidratación).

4. COMPOSICIÓNDE LA MATRIZ EXTRACELULAR 4.1 GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAGs)

Son polisacáridos NO ramificados. Tienen un disacárido repetido (A-B), en que A y B pueden ser:  

A: Aminoazúcar (N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina…) o grupos sulfato (es de carga negativa). B: Ácido urónico→ Lleva un grupo carboxilo (carga negativa). Monosacárido que se ha vuelto ácido.

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Los GAGs pueden tener más o menos cargas negativas en función de su composición. Estas cargas negativas (abundantes) son importantes ya que atraen a cargas positivas (Na+, K+, Ca2+…), y con ellas al agua. Retienen el agua porque poseen mucha cantidad de solutos. Se trata de sustancias muy rígidas, ligeras e hidrófilas, que tienen una ↑relación masa/volumen (ocupan mucho espacio y pesan poco). Las características aportadas a la matriz por los GAGs son: ~ Atraen al agua → Forman geles muy hidratados. ~ ↑presión de turgencia → Tienen alta resistencia a la presión, es decir, aguantan peso sin romperse.  ÁCIDO HIALURÓNICO

Es un tipo de GAG (hay más tipos). Su estructura tiene diversas diferencias respecto a otros GAGs: ~ Sólo tiene cargas negativas por los grupos carboxilo del ácido urónico → NO tiene grupos sulfato. ~ NO están fabricados en el Ap. G. ~ NO forman proteoglicanos. ~ Es muy grande. Actúan en la cicatrización y lubricación de tejidos. La hialuronidasa es la enzima lisosomal que degrada el ácido hialurónico. No está sulfatado y no se une a proteínas formado parte de un proteoglicano.  PROTEOGLICANOS Los proteoglicanos se forman por una proteína CORE del RER a la que se unen cadenas largas NO ramificadas (GAGs) mediante Oglucosilaciones (enlaces covalentes) en el Ap. G.

Tienen mucha variabilidad, ya que los GAGs pueden ser diferentes entre ellos, aportando distintas características y funciones al complejo. Pueden interactuar distintos proteoglicanos para formar complejos supramacromoleculares. Uno de estos complejos es el agrecán, que es un ácido hialurónico al que se le unen mediante enlaces débiles muchos proteoglicanos.

Estos complejos supramacromoleculares son los que forman la sustancia fundamental de las matrices extracelulares de los tejidos conectivos. La sustancia fundamental retiene mucha agua lo que proporciona resistencia. La función de los proteoglicanos es: ~ Regula el tráfico de moléculas por la sustancia fundamental → Se mueven libremente las cargas positivas, pequeñas e hidrófilas. ~ Señalización intracelular → Permiten la difusión de señales entre los vasos sanguíneos y las células del tejido, y regulan el tiempo que duran dichas señales. ~ Actúan como co-receptores→ Proteínas transmembranales que atraen a los ligandos para ayudarlos a unirse a sus receptores de membrana (presentan los ligandos a los receptores).

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4.2 TROPOCOLÁGENO

Es la proteína fibrosa más abundante de las matrices. Hay muchos tipos de combinaciones de sus cadenas α en los distintos tejidos, por lo que hay 27 tipos de colágeno. En cada uno de los tejidos predomina uno de estos tipos, lo que le aporta determinadas características (el más común es el colágeno tipo I, presente en la piel y en los huesos). Las cadenas α del colágeno se disponen de forma más estirada que las α hélices, por lo que son poco elásticas (ya están estiradas). El colágeno es muy resistente a la tracción, debido a la triple hélice de cadenas α que se enrollan de forma dextrógira. Las glicinas en la triple hélice quedan hacia dentro de las cadenas, por lo cual, quedan muy compactas, pudiendo juntarse mucho, permitiendo que cuando se forme la triple hélice quede muy compacta, dando mucha resistencia a la tracción.Gly-X (X es cualquier aa pero suele ser prolina o lisina)-Y (Y es cualquier aa pero suele ser prolina o lisina). Las fibrillas de colágeno están formadas por muchas triples hélices de colágeno dispuestas en paralelo y unas seguidas de otras, de manera que se observan bandas claras y oscuras. Estas fibrillas también interaccionan entre ellas. A través de enlaces cruzados se forman triples hélices más resistentes, dando lugar a las fibrillas de colágeno. Estos enlaces se dan entre las lisinas, entre las cadenas de una molécula de colágeno, o entre diferentes cadenas de unas moléculas de colágeno con otras. Las triples hélices son pro-colágeno (propéptido), y cuando se activa por proteólisis se forma el tropocolágeno.

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La síntesis de colágeno se da en el RER, y de ahí viaja al Ap. G para sufrir hidroxilaciones y glucosilaciones (obteniéndose glucosa de la lactosa). 3 de estas cadenas interaccionan formando la triple hélice , que está en forma de pro-péptido hasta que salga al exterior celular. A través de enlaces cruzados se forman triples hélices más resistentes, dando lugar a las fibrillas de colágeno. El escorbuto se produce por una deficiencia de vitamina C, que sirve de cofactor para la hidroxilación del colágeno. Como consecuencia NO se forma bien el colágeno y a los tejidos les falta resistencia. 1. Síntesis de la cadena α en los ribosomas del retículo endoplasmático rugoso. 10

2. 3. 4. 5. 6.

Hidroxilación, formándose hidroxilisinas e hidroxiprolinas. Glucosilación sobre las hidroxilisinas formadas. Se unen las cadenas α formando el pro-colágeno. Secreción del pro-colágeno. Peptidasas eliminan el propéptido pasando a tropocolágeno, mediante enlaces alfa tipo 1 (2), y tipo 2, el gen que codifica la cadena alfa tipo 1 es el COL 1A1 del cromosoma 17, y el gen que codifica para la cadena alfa tipo 2 es el COL 1A2 del cromosoma 7, se convierte en colágeno tipo I. 7. Se forman enlaces covalentes entrelazados intramoleculares o entre unas moléculas y otras. Esto es propio del colágeno I, quedando sus fibras dispuestas de forma regular o irregular, según la resistencia que se necesite para soportar la tracción.

 FORMADORES DE FIBRILLAS Las fibrillas de colágeno se asocian en el espacio extracelular formando haces/láminas (formando estructuras cilíndricas o planas). Para la formación de estas fibras es necesaria la presencia de colágeno asociado a fibrillas, que tienen como función ayudar a la colocación de las fibras en el tejido.

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Los más comunes son el colágeno tipo I, que es frecuente en la piel, los huesos, los tendones, los ligamentos…; el colágeno tipo II, presente en el cartílago; y el colágeno tipo III, presente en las articulaciones, la sangre, y en los órganos internos.

 ASOCIADOS A FIBRILLAS Estos tipos de colágeno NO forman fibrillas, sino que se asocian a ellas y les permiten organizarse en la matriz extracelular. Pueden ayudar a la formación de:   

Haces paralelos (tendones) → Resistencia en fuerzas de 1 dirección. Láminas cruzadas (hueso) → Resistencia en fuerzas de varias direcciones. Distintas orientaciones, forma redes (piel) → Resistencia en fuerzas de muchas direcciones.

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Para ello tienen interrupciones en la triple hélice, lo que les permite doblarse, y conservan los pro-péptidos, de manera que NO se asocian entre ellos formando fibrillas. Los más comunes son los de tipo IX, se asocia al colágeno tipo 2 (propio del cartílago) y XII, se asocia al colágeno tipo I, ( VII fibrillas de anclaje de la lámina basal al tejido conjuntivo, si se produce una mutación, tiene lugar la epidermólisis bullosa distrófica y XVII forman parte de los desmosomas). El colágeno XVIII forma parte de los proteoglucanos de la lámina basal, como el IV.

 MUTACIONES ~ Osteogénesis imperfecta- Tipo 1 Lo típico es la mutación tipo I, mutaciones en el colágeno tipo I (los huesos se vuelven más frágiles). En función de lo alterada que esté esa proteína, así será la formación. El individuo cuando cierra las manos, se ven las deformaciones que indican que se le cruzan unos dedos sobre otros porque no se han formado bien. 13

~ Condrodisplasia (mala formación del cartílago). El hueso al principio es cartílago. Acondroplasia (enanos). Afectado el colágeno tipo II.

~ El síndrome de Enhler-Danlos (afectado el colágeno tipo III). Las articulaciones excesivamente móviles (las fibras elásticas están bien, pero al estar afectado el colágeno, hay menor resistencia, aumentando la elasticidad. Afectación en los vasos sanguíneos, produciéndose más fragilidad capilar, y aumento de elasticidad en la piel).

4.3 FIBRAS ELÁSTICAS Las fibras elásticas se asocian al colágeno para aportar elasticidad a la matriz extracelular. En función de la proporción de fibras elásticas o colágeno, el tejido es más elástico o más resistente.  ELASTINA Es una proteína pequeña que se dispone con forma amorfa, características:

y tiene las siguientes

~ Fibras elásticas. 14

~ La encontramos en la piel, los vasos, los pulmones, dando elasticidad y estabilidad. ~ Las fibras elásticas están entremezcladas con colágeno para la prevención de desgarros. ~ Aproximadamente 750 aa. ~ Muy hidrófoba→ Se asocia a fibrilina, más hidrófila, que envuelve la elastina amorfa. ~ NO está glucosilada. ~ ↑Gly, Pro y Lys → La Lys le permite formar 3 enlaces entre elastinas, formando desmosinas. ~ Las microfibrillas son la fibrilina. ~ Las cadenas polipeptídicas de elastina más las microfibrillas forman las fibras elásticas. ~ La elastina está en el componente amorfo. ~ La fibrilina forma la envuelta de la elastina. ~ La proelastina se le quita fuera de la célula, las proteasas le quitan el propéptido pasando a ser tropoelastina. ~ La elastina tiene dominios que permiten el estiramiento y luego vuelven a su conformación original cuando cesa la fuerza porque dentro del material amorfo se relajan las cadenas polipeptídicas. Las regiones hidrófobas ricas en prolina pueden deformarse y volver a su estado original al cesar la presión mecánica (elasticidad). Las regiones en hélice alfa en donde están las lisinas no se pueden deformar. Ambas regiones están de forma alterna distribuidas. El estroma es el tejido conjuntivo del pulmón, el cual, es muy elástico, al igual que el conjuntivo de la piel y de los vasos sanguíneos. El material amorfo está formado por elastina. Tienen segmentos en hélice α, unidos a otras elastinas gracias a la Lys, se unen a través de enlaces covalentes entre las cadenas laterales de las lisinas, la interacción entre las lisinas da lugar a la desmosina, lo que les permite estirarse mucho sin romper su estructura. Pueden estirarse hasta un 150% de su longitud. Son más finas que las de colágeno. Están más ramificadas. No tienen estriaciones. El colágeno presenta estriaciones al microscopio electrónico debido a artefactos. Están presentes en tejidos conjuntivos como la dermis, y son abundantes en las grandes arterias y en los pulmones.

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 FIBRILINA Es una glucoproteína (por lo cual, está glicosilada, al contrario que la elastina) que mantiene la integridad de la elastina ya que la envuelve. Mantienen la integridad de las fibras elásticas. Sirven de molde para la síntesis de la elastina que va secretando la célula, se va alojando dentro el material amorfo. Síndrome de Marfan→ Consiste en la mutación de la fibrilina, por lo que las fibras elásticas pierden su estructura y el tejido pierde elasticidad. Puede provocar aneurismas (rotura de los vasos). Los huesos largos crecen mucho porque cuando se están formando, la capa de tejido conjuntivo llamada periostio tiene fibras elásticas, al no tenerlas bien porque no hay fibrilina crecen demasiado. Tampoco hay una buena sujeción del cristalino. Hay 2 tipos de fibrilina. Hay unas proteínas (glicoproteínas asociadas a microfibrillas o fibulinas) que se unen a la fibrilina y a la tropoelastinapara que se formen las fibras elásticas.

4.4 FIBRONECTINA Se trata de una glucoproteína que tiene como función conectar todos los tejidos entre sí, tanto a otras células como a la matriz extracelular. Tiene 2 brazos unidos por un extremo, por lo que se une a distintas estructuras con cada brazo, uniéndolas. Además, tiene varios dominios, ya que tiene zonas para unirse a fibras de colágeno, integrinas…

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5. DEGRADACIÓN DE LA MATRIZ La matriz extracelular es una sustancia en continua renovación. El proceso de degradación de la matriz es necesario para la realización de distintos procesos: ~ Renovación de sus componentes. ~ Reparación tisular (para que las células puedan pasar a la matriz extracelular tienen que ir degradándola a su paso para recuperar la que se ha perdido porque sino las células no pueden llegar a la zona a reparar, éstas viajan por movimientos ameboides). ~ División celular (cuando una célula recibe señales para dividirse va a degradar matriz de alrededor). ~ Desp...