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Enfermedades de los leucocitos, ganglios bazo y y mantenimiento de los tejidos os progenitores de las aparecen por primera vez durante la tercera desarrollo embrionario en el saco vitelino, pero se cree que las (CGH) nitivas surgen varias semanas tarde en el de la Durante el tercer mes de CGH migran...

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Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfáticos, bazo y timo Desarrollo y mantenimiento de los tejidos hematopoyéticos L os progenitores de las células sanguíneas aparecen por primera vez durante la tercera semana del desarrollo embrionario en el saco vitelino, pero se cree que las células germinativas hematopoyéticas (CGH) defi nitivas surgen varias semanas más tarde en el mesodermo intraembrionario de la región aórtica-gonadal-mesonéfrica. Durante el tercer mes de embriogenia, las CGH migran hacia el hígado, que se convierte en el lugar principal de formación de las células sanguíneas hasta poco antes del parto. Hacia el cuarto mes de desarrollo, las CGH comienzan a cambiar de locación de nuevo, esta vez hacia la médula ósea. Por nacimiento, la médula de todo el esqueleto es hematopoyéticamente activa y la hematopoyesis hepática se reduce hasta un mero goteo que persiste sólo en focos dispersos, que quedarán inactivos poco después del nacimiento. Las CGH tienen dos propiedades esenciales que se requieren para el mantenimiento de la hematopoyesis: la pluripotencialidad y la capacidad de autorrenovación. Muchas enfermedades alteran la producción de las células sanguíneas. La médula es el origen final de todas las células del sistema inmunitario congénito y adquirido, y responde a los estímulos infecciosos o inflamatorios aumentando su producción de granulocitos en la dirección marcada por los factores de crecimiento y citocinas específicos. Por el contrario, otros trastornos se asocian a defectos de la hematopoyesis, que conducen a deficiencias de uno o más tipos de célula sanguínea. Los tumores de origen hematopoyético se asocian a menudo a mutaciones que bloquean la maduración de la célula progenitora o que anulan su dependencia de los factores de crecimiento. Morfología. La médula ósea es un microentorno único que soporta la proliferación, diferenciación y liberación ordenadas de las células sanguíneas. Está llena de una red de sinusoides de paredes fi nas recubiertas por una sola capa de células endotelilales, apoyadas a su vez en una membrana basal discontinua y células de la adventicia. En el interior del intersticio se encuentran cúmulos de células hematopoyéticas y adipocitos. Las células sanguíneas diferenciadas entran en la circulación mediante migración transcelular a través de las células endotelilales. TRASTORNOS DE LOS LEUCOCITOS Leucopenia: un recuento leucocitario anormalmente bajo (leucopenia) es consecuencia del descenso del número de neutrófilos (neutropenia, granulocitopenia). La linfopenia es menos frecuente. Aparte de las enfermedades congénitas con inmunodeficiencia se debe principalmente a la infección avanzada por el virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH), seguida por el tratamiento con glucocorticoides o fármacos citotóxicos, trastornos autoinmunitarios, malnutrición y determinadas infecciones víricas agudas. NEUTROPENIA Y AGRANULOCITOSIS O reducción del número de neutrófilos en sangre, se presenta en circunstancias muy variadas. La agranulocitosis, una reducción clínicamente significativa del número de neutrófilos, tiene como consecuencia más grave la susceptibilidad a infecciones bacterianas y micóticas.

Patogenia: La reducción del número de granulocitos circulantes tiene lugar si la granulopoyesis es inadecuada o ineficaz, o si se acelera la eliminación de los neutrófilos de la sangre. La causa más frecuente de la agranulocitosis es la toxicidad medicamentosa. Algunos fármacos, como los alquilantes y los antimetabolitos utilizados en el tratamiento del cáncer, producen agranulocitosis en un efecto predecible y relacionado con la dosis. Como estos fármacos provocan una supresión generalizada de la médula ósea, también se afecta la producción de eritrocitos y plaquetas. La agranulocitosis también se puede presentar como consecuencia de una reacción idiosincrásica a una amplia variedad de fármacos. La lista de fármacos implicados incluye aminopirina, cloranfenicol, sulfonamidas, clorpromacina, tiouracilo y fenilbutazona. Evolución clínica: Los síntomas y signos de neutropenia están relacionados con la infección y consisten en malestar, escalofríos y fi ebre, a menudo seguidos por importante debilidad y fatigabilidad. En caso de agranulocitosis, las infecciones son a menudo masivas y pueden causar la muerte en horas o días. Las infecciones graves son más probables cuando el recuento de neutrófi los desciende a menos de 500 por mm 3. Proliferaciones reactivas (infl amatorias) de los leucocitos y los ganglios linfáticos LEUCOCITOSIS: incremento del número de leucocitos en sangre. Es una reacción habitual ante varios estados inflamatorios. La homeostasis leucocitaria se mantiene por citocinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión a través de sus efectos en el compromiso, proliferación, diferenciación y extravasación de los leucocitos y sus progenitores. Si la infección es prolongada, la liberación de interleucina 1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) y otras citocinas inflamatorias estimula las células del estroma y los linfocitos T de la médula ósea para producir mayores cantidades de factores de crecimiento hematopoyéticos, lo cual, a su vez, potenciará la proliferación y diferenciación de los progenitores granulocíticos comprometidos y, a lo largo de varios días, causará un incremento mantenido de la producción de neutrófilos.

LINFADENITIS Después de su desarrollo inicial a partir de los precursores en la médula ósea (linfocitos B) y el timo (linfocitos T), los linfocitos circulantes atraviesan la sangre y, con la infl uencia de citocinas y quimiocinas específi cas, se alojan en los ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, adenoides y placas de Peyer, que forman los tejidos linfoides periféricos. Los ganglios linfáticos, el tejido linfoide más extendido y más fácilmente accesible, se revisan habitualmente con fi nes diagnósticos. Se trata de estructuras encapsuladas que contienen zonas bien delimitadas de linfocitos B y linfocitos T envueltas en abundantes fagocitos y células presentadoras del antígeno Linfadenitis aguda inespecífi ca La linfadenitis aguda de la región cervical se debe principalmente al drenaje microbiano de infecciones de los dientes o amígdalas, mientras que en las regiones axilares o inguinales se debe principalmente a infecciones en las extremidades. La linfadenitis aguda también se observa en los ganglios linfáticos mesentéricos que drenan el territorio de una apendicitis aguda. Linfadenitis crónica inespecífi ca L os estímulos inmunitarios crónicos producen varios patrones diferentes de reacción en el ganglio linfático. Típicamente, los ganglios linfáticos de las reacciones crónicas no son dolorosos, porque el aumento de tamaño del ganglio se produce lentamente a lo largo del tiempo. La linfadenitis crónica es particularmente larmente frecuente en los ganglios inguinales y axilares, que drenan áreas relativamente grandes del cuerpo y que son estimulados con frecuencia. Proliferaciones neoplásicas de los leucocitos  

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Las neoplasias linfoides: comprenden un grupo variado de tumores originados en los linfocitos B, linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales. Las neoplasias mieloides: surgen de progenitores hematopoyéticos en sus etapas iniciales. Se reconocen tres categorías de neoplasia mieloide: leucemias mieloides agudas, en las que las células progenitoras inmaduras se acumulan en la médula ósea, síndromes mielodisplásicos, que se asocian a la hematopoyesis inefi caz y a las citopenias resultantes en sangre periférica, y los trastornos mieloproliferativos crónicos. Las histiocitosis son lesiones proliferativas infrecuentes de macrófagos y células dendríticas

NEOPLASIAS LINFOIDES Definiciones y clasificaciones Un aspecto confuso de las neoplasias linfoides se refi ere al uso de los términos leucemia linfocítica y linfoma. El término leucemia se usa para las neoplasias que se presentan con afectación extensa de la médula ósea y (normalmente, pero no siempre) de la sangre periférica. El término linfoma se usa para las proliferaciones que surgen como masas tisulares delimitadas. La presentación clínica de las distintas neoplasias linfoides depende principalmente de la distribución anatómica. Dos tercios de los LNH y prácticamente todos los linfomas de Hodgkin se presentan como un aumento no doloroso de los ganglios linfáticos (a menudo >2 cm). El tercio

restante de los LNH se presenta con síntomas relacionados con la afectación de lugares extraganglionares (piel, estómago o cerebro). Las leucemias linfocíticas llegan a la consulta por los signos y síntomas relacionados con la supresión de la hematopoyesis normal por las células tumorales de la médula ósea.

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La inmensa mayoría (85-90%) de las neoplasias linfoides se originan en los linfocitos B, y la mayor parte de las restantes corresponde a tumores de linfocitos T. Sólo en raras ocasiones se encuentran tumores originarios de linfocitos citolíticos naturales. Las neoplasias de los linfocitos B y T tienden a reproducir el comportamiento de sus homólogos normales. El linfoma de Hodgkin se disemina de forma ordenada. Por el contrario, la mayoría de los LNH se disemina ampliamente al inicio de su evolución, en un patrón menos predecible. Por tanto, aunque la estadificación del linfoma aporta una información pronóstica útil en general, su mayor interés radica en la orientación del tratamiento en el linfoma de Hodgkin.

Neoplasias de precursores de los linfocitos B y T Leucemia/linfoma linfoblásticos agudos

Las leucemias/linfomas linfoblásticos agudos (LLA) son neoplasias compuestas por células inmaduras B (pre-B) o T (pre-T), que se consideran linfoblastos. En torno al 85% son LLA-B, que se manifiestan normalmente como «leucemias» agudas de la infancia. Las LLA-T menos frecuentes tienden a presentarse en varones adolescentes como «linfomas» del timo. La LLA es el cáncer más frecuente en niños. Se diagnostican aproximadamente 2.500 casos nuevos cada año en EE. UU., la mayoría en pacientes menores de 15 años de edad.

Inmunofenotipo: La inmunotinción de la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), una ADN polimerasa especializada que se expresa únicamente en los linfoblastos pre-B y pre-T, es positiva en más del 95% de los casos. Patogenia molecular: Aproximadamente el 90% de todas las LLA tienen cambios numéricos o estructurales en sus cromosomas. La más frecuente es la hiperploidía ( > 50 cromosomas), pero también se detectan hipoploidías y varias translocaciones cromosómicas equilibradas.

Muchas de las aberraciones cromosómicas que se ven en la LLA alteran la expresión y la función de los factores de transcripción que son necesarios para el desarrollo normal de los linfocitos B y T. Hasta el 70% de las LLA-T presenta mutaciones con aumento de funciones en el gen NOTCH1 , un gen que es esencial para el desarrollo de los linfocitos T. Características clínicas: si bien la LLA y la LMA son genética e inmunofenotípicamente diferentes, en la clínica son muy similares. En ambas, la acumulación de los «blastos» neoplásicos en la médula ósea suprime la hematopoyesis normal mediante la superpoblación física, la competencia por los factores de crecimiento y otros mecanismos no bien conocidos. Las LLA-B con BCR-ABL positiva generan mutaciones con mayor frecuencia, un fenómeno que se denomina intestabilidad genómica, que contribuye a la progresión clínica y resistencia terapéutica de muchos tumores malignos agresivos.

Neoplasias de los linfocitos B periféricos Leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP): Estos dos trastornos difi eren sólo en el grado de linfocitosis en sangre periférica. Los pacientes más afectados tienen linfocitosis sufi ciente para cumplir el requisito diagnóstico de la LLC (recuento absoluto de linfocitos >4 .000 por mm 3) . La LLC es la leucemia más frecuente en adultos en el mundo occidental. Se presentan en torno a 15.000 casos nuevos de LLC cada año en EE. UU. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 60 años, con un predominio 2:1 en varones.

Inmunofenotipo: La LLC/LLP tiene un inmunofenotipo diferenciado. Las células tumorales expresan los panmarcadores de células B CD19 y CD20, así como CD23 y CD5, encontrándose este último marcador sólo en un pequeño subgrupo de linfocitos B normales. También es típico encontrar una expresión de bajo nivel de las Ig de superfi cie (normalmente, IgM o IgM e IgD). Patogenia molecular: A diferencia de la mayoría de los demás procesos malignos linfoides, las translocaciones cromosómicas son raras en la LLC/LLP. Los hallazgos más frecuentes son las deleciones 13q14.3, 11q y 17p, y la trisomía 12q. Características clínicas: Los pacientes suelen estar asintomáticos en el momento del diagnóstico. Cuando aparecen los síntomas, son inespecífi cos e incluyen cansancio fácil, pérdida de peso y anorexia. Se encuentran linfadenopatías generalizadas y hepatoesplenomegalia en el 50-60% de los pacientes sintomáticos. El recuento de leucocitos es muy variable, puede verse leucopenia en sujetos con LLP y afectación medular, a veces con recuentos mayores de 200.000 por mm 3 en los pacientes con LLC con cargas tumorales muy importantes.

Linfoma folicular: El linfoma folicular es la forma más frecuente de LNH indolente en EE. UU., afectando a 15.000-20.000 sujetos cada año. Se presenta en varones y mujeres de mediana edad por igual. Es menos frecuente en Europa y raro en poblaciones asiáticas. Es probable que el tumor surja de linfocitos B del centro germinal, y se asocia especialmente a translocaciones cromosómicas que afectan al gen BCL2. Patogenia molecular: La característica distintiva del linfoma folicular es una translocación (14;18) en la que se yuxtapone el locus IgH en el cromosoma 14 y el locus BCL2 en el cromosoma 18. La translocación t(14;18) se ve hasta en el 90% de los linfomas foliculares y conduce a la sobreexpresión del BCL2. Características clínicas: El linfoma folicular tiende a presentarse con linfadenopatías indoloras generalizadas. La afectación de los lugares extraganglionares, como el tubo digestivo, el sistema nervioso central o los testículos, es relativamente infrecuente. Aunque es incurable, normalmente sigue una evolución con recrudecimientos y mejorías.

Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) es la forma más frecuente del LNH. Cada año, en EE. UU. se presentan 25.000 casos nuevos, con un ligero predominio en los varones. La mediana de la edad de los pacientes es de 60 años, pero el LDLBG también se presenta en adultos jóvenes y niños. Patogenia molecular: El establecimiento del perfi l citogenético y de la expresión génica y los estudios inmunohistoquímicos indican que el LDLBG es una entidad heterogénea. Un episodio patogénico frecuente es la alteración de la regulación del gen BCL6, un gen represor transcripcional de dedo de cinc de unión al ADN necesario para la formación de los centros germinales normales. Características clínicas: El LDLBG se presenta como una masa que aumenta de tamaño con rapidez en una localización ganglionar o extraganglionar. Puede surgir prácticamente en cualquier lugar del cuerpo, frecuentemente en el anillo de Waldeyer, el tejido linfático orofaríngeo que comprende las amígdalas y las adenoides. La afectación primaria o secundaria del hígado y el bazo pueden adoptar la forma de grandes masas destructivas. Los LDLBG son tumores agresivos rápidamente mortales sin tratamiento. Con una quimioterapia combinada intensiva, el 60-80% de los pacientes alcanza la remisión completa y el 40-50% se cura. La inmunoterapia con anticuerpos anti-CD20 parece mejorar tanto la respuesta inicial como el resultado global, en particular en los ancianos.

Linfoma de Burkit Dentro de esta categoría se engloban: 1) el linfoma de Burkitt africano (endémico); 2) el linfoma de Burkitt esporádico (no endémico), y 3) un subgrupo de linfomas agresivos que se presentan en sujetos infectados por el VIH. Los linfomas de Burkitt que se presentan en cada una de esas situaciones son histológicamente idénticos, pero difi eren en algunas características clínicas, genotípicas y virológicas. Inmunofenotipo: Se trata de tumores de linfocitos B maduros que expresan IgM, CD19, CD20, CD10 y BCL6 en su superficie, un fenotipo compatible con el origen de los linfocitos B del centro germinal. Patogenia molecular: Todas las formas de linfoma de Burkitt se asocian a translocaciones del gen c-MYC en el cromosoma 8. La pareja de la translocación normalmente es el locus IgH [t(8;14)], pero también puede ser un locus de las cadenas ligeras de Ig κ [t(2;8)] o [t(8;22)]. Esencialmente, todos los tumores endémicos están infectados latentemente con el VEB, que también está presente en el 25% de los tumores asociados al VIH, y en el 15-20% de los casos esporádicos. Características clínicas: Los linfomas de Burkitt tanto endémicos como esporádicos se encuentran en niños o adultos jóvenes. En conjunto, son responsables de más del 30% de los LNH en la infancia en EE. UU. La mayoría de los tumores se manifi esta en las localizaciones extraganglionares. El linfoma de Burkitt endémico se presenta como una masa que afecta a la mandíbula y muestra una predilección inusual por la afectación de vísceras abdominales, en particular de los riñones, ovarios y glándulas suprarrenales. Por el contrario, el linfoma de Burkitt esporádico aparece principalmente como una masa que afecta a la zona ileocecal y al peritoneo. Neoplasias de células plasmáticas y trastornos relacionados Esas proliferaciones de linfocitos B contienen células plasmáticas neoplásicas que prácticamente siempre segregan una Ig monoclonal o un fragmento. Colectivamente, las neoplasias de células plasmáticas (que a menudo se denominan discrasias) son responsables del 15% de todas las muertes causadas por neoplasias linfoides. La más frecuente y mortal de esas neoplasias es el mieloma múltiple, del cual se presentan 15.000 casos nuevos cada año en EE. UU. La Ig monoclonal identificada en sangre se denomina componente M, en referencia al mieloma. Como los componentes M completos tienen unos pesos moleculares de 160.000 o mayores, se encuentran confinados en el plasma y el líquido extracelular, y quedan excluidos de la orina en ausencia de daño glomerular.

Mieloma múltiple: El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por la afectación multifocal del esqueleto. Aunque predomina la enfermedad ósea, se puede diseminar en etapas finales de su evolución hacia ganglios linfáticos y lugares extraganglionares, como la piel. Patogenia molecular: Los genes de Ig en las células del mieloma siempre muestran signos de hipermutación somática. A partir de aquí, se considera que el origen de la célula es un linfocito B poscentro germinal que se aloja en la médula ósea y se ha diferenciado a célula plasmática. La proliferación y supervivencia de las células del mieloma dependen de varias citocinas, principalmente IL-6. La IL-6 es un importante factor de crecimiento para las células plasmáticas que producen las propias células tumorales y las células del estroma residentes en la médula. Se encuentran concentraciones séricas altas de IL-6 en pacientes con enfermedad activa, y su presencia se asocia a un mal pronóstico. Características clínicas: Las características clínicas del mieloma múltiple se deben a: 1) los efectos del crecimiento de células plasmáticas en los tejidos, en particular los huesos; 2) la producción de una cantidad excesiva de Ig, que a menudo tiene propiedades fisicoquímicas anormales, y 3) la supresión de la inmunidad humoral normal. La reabsorción del hueso provoca fracturas patológicas y dolor crónico. La hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones neurológicas, como confusión, debilidad, letargo, estreñimiento y poliuria, y contribuye a la disfunción renal.

Linfoma linfoplasmocitario: es una neoplasia de linfocitos B en adultos mayores que normalmente se presenta en la sexta o séptima décadas de la vida. Aunque es portador de una similitud superficial con la LLC/LLP, difiere de ella en que una fracción sustancial de las células tumorales sufre la diferenciación terminal a células plasmáticas. Con mayor frecuencia, el componente de células plasmáticas segrega IgM monocl...