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Tema 10: Eutim Eutimizantes izantes Los fármacos eutimizantes son aquellos empleados para la estabilización del estado de ánimo. Por ello son típicamente utilizados en el tratamiento de los trastornos de tipo bipolar.

TRASTORNO BIPOLAR Se caracteriza fundamentalmente por una fase de manía o hipomanía + fase depresiva. Con solo una fase de manía se diagnostica un trastorno bipolar.

TIPOS DE TRASTORNO BIPOLAR •

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Trastorno Bipolar I: Episodios maníacos o mixtos (episodio manía con disforia), acompañados o no de episodios depresivos. Hay manía, no hipomanía. Trastorno Bipolar II: Episodios de depresión con brotes ocasionales de hipomanía (síntomas maníacos leves) o episodios mixtos. TRASTORNO CICLOTÍMICO: Periodos hipomaníacos CON Periodos depresivos (alternos) Intensidad leve y duración del proceso 2 años. CICLADORES RÁPIDOS O IMPREDECIBLES: Manía+depresión, 4 veces/año

Sin duda el más difícil de tratar los cicladores rápidos o impredecible La clasificación de estos trastornos es posible gracias a las diferencias que existen entre las distintas fases o episodios del trastorno.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS FASES FASE MANIACA • • • • • • • • • • •

Poca necesidad de sueño Hipersexualidad Extravagancia Irritabilidad Violencia Agitación Aumento de energía y grandiosidad Dificultad en la concentración Hablan muy rápido, con fuga de ideas. Euforia, optimismo y autoestima exagerados. Cuando estos síntomas son más leves, hablamos de hipomanía.

FASE DEPRESIVA Hay una fase depresiva que es igual a la depresión unipolar. Es importante un diagnóstico diferencial para no poner el tratamiento equivocado y falle (poner el tratamiento de una depresión cuando en realidad tenemos un trastorno bipolar). • Falta de energía • Tristeza, anhedonia (72%) • Sentimiento de inutilidad y culpabilidad • Problemas de sueño (insomnio o hipersomnia) • Falta de concentración • Cambio de hábitos de ingesta • Pensamientos de suicidio o muerte • Retraimiento • Sentimientos de incapacidad, de desesperanza • Ideas de suicidio. • Sensación de no poder recibir ayuda de nadie. • Los pacientes bipolares presentan síntomas depresivos durante un tercio de su vida:

CONCEPTO DE REGULADOR DE HUMOR, EUTIMIZANTE, ORTOTIMICO, ESTABILIZADOR DEL ESTADO DE ÁNIMO… Regulador de humor: el que interviene en todas las fases de la enfermedad impidiendo que el sujeto vire a depresión o manía (sin exacerbar el episodio actual o la fase de mantenimiento). Tenemos la electroconvulsivoterapia y las sales de litio. El litio es el único eutimizante que actúa en todas las fases, pero tiene efectos adversos importantes

CONCEPTO DE ESTABILIZADOR DEL HUMOR MODELO INSPIRADO EN LITIO Se engloban los eutimizantes con eficacia en: manía aguda, depresión aguda, profilaxis de episodios maníacos y depresivos (es el que más se acerca al ideal). Tenemos a LITIO (++) Carbamazepina (+) El Li es el único que cumple estas características, habiendo sido probada su eficacia en ensayos clínicos doble ciego frente a placebo. La carbamazepina se encuadra también aquí, si bien los ensayos clínicos con ella (doble ciego, pero sin placebo) evidencian que es eficaz para la fase maníaca pero apenas lo es para la depresiva. Aquellos fármacos que permiten disminuir el estado maníaco sin inducir depresión son denominados eutimizantes de tipo A y se englobarían aquí (el Li es tipo A).

MODELO UNITARIO Eficacia en: una fase del trastorno bipolar (Manía o depresión), sin agravar otras fases. (Por ejemplo, los ATC palian la depresión, pero llevan a la manía, por eso no es eutimizante) Tenemos para la manía a: Valproato (++) Olanzapina (++) Ziprasidona (++) Carbamazepina (+) Risperidona (+) Oxcarbazepina (+) Tenemos para la depresión a Lamotrigina (++) Valproato, olanzapina y Ziprasidona han demostrado su eficacia en ensayos clínicos frente a placebo y a principios activos eficaces; mientras que los de Risperidona y oxcarbazepina no se realizaron frente a placebo. Algunos autores incluyen aquí la carbamazepina debido a su ineficacia en la fase depresiva. Lamotrigina es un eutimizante de tipo B, que mejora la depresión sin inducir manía o hipomanía.

MODELO EXHAUSTIVO Eficacia en: manía, depresión, síntomas afectivos agudos, síntomas psicóticos agudos, síntomas conductuales, cognitivos y prevención de episodios maníacos, depresivos y mixtos Tenemos a Quetapina, es un antipsicótico atípico que bloquea los receptores deserotonina, es histaminergico es bloqueante de receptores de dopamina a dosis más altas. La norquetapina es el metabolito y es un inhibidor de la recaptación de NA y por tanto puede actuar como antidepresivo, por todo esto se piensa que se puede usar para todos estos síntomas, pero para la manía hay que subir la dosis. En cualquier caso, para conseguir el tto de los pacientes en el modelo exhaustivo necesitamos coadyuvantes. *Niveles de evidencia: (++): Basados en Ensayos Clínicos Controlados frente a Principio activo y Placebo. (+): Basados en Ensayos Clínicos en los que no se ha usado el placebo (evidencia menor). *

LITIO • • • • • • • • • •

El Litio es la sustancia más ligera de los metales alcalinos, (del griego "Lithos" que significa piedra o roca). Es el fármaco más sencillo, desde el punto de vista químico, de los utilizados en terapéutica psiquiátrica. En 1920 se usa el bromuro de litio como antiepiléptico y como hipnótico. En 1940 en USA, como sustitutivo de la sal en pacientes cardíacos e hipertensos. En 1949 John F. Cade descubre los efectos de las sales de litio en los casos de manía. En 1959 se demuestra la eficacia de las sales de litio en los accesos maníacos y en los accesos melancólicos En 1965 los amplios trabajos de Schou dejan clara la eficacia del litio en psiquiatría. Se desconoce su función fisiológica. Mecanismo de acción desconocido El litio es el primer fármaco intraneuronal. El litio actúa simultáneamente sobre varios sistemas hiperactivos, sin afectar a otros sistemas normofuncionantes

Actúa de forma intraneuronal sustituyendo a los iones de manera que a dosis altas puede ser mortal por sustituir a todos los iones. El litio en una persona normal en cantidades no toxicas se comporta como una sustancia totalmente inerte.

MECANISMO DE ACCIÓN EFECTO SOBRE EL RITMO CIRCADIANO Litio prolonga todos los ritmos circadianos desde plantas a humanos. (ciclo sueno- vigilia, temperatura corporal, secreción de cortisol, etc.) Los ritmos circadianos se encuentran alterados en los trastornos afectivos.

EFECTO SOBRE LA NEUROTRANSMISIÓN: • • •

Estimulación de SISTEMA COLINÉRGICO: incremento concentración, síntesis y recambio de acetilcolina. Inhibición de SISTEMA CATECOLAMINÉRGICOS: disminuye concentración, almacenamiento y liberación dopamina y noradrenalina. Por eso se piensa que es antimaniaco. Estimulación de SISTEMA SEROTONINÉRGICO: incremento de captación de triptofano en sinapsis ->aumenta síntesis de serotonina. Por eso se piensa que actúa como antidepresivo.

EFECTO NEUROENDOCRINO: • • •

El litio disminuye los niveles de testosterona. acción antiagresiva. Disminuye nivel de las hormonas tiroideas, efectos adversos Aumento de los niveles de melatonina. (regulariza ritmos circadianos y posible efecto antidepresivo).

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Inhibe a la adenilciclasa noradrenalina sensible. Disminuye la síntesis de amp cíclico Inhibe a la enzima inositol-monofosfato-fosfatasa que hidroliza los fosfatidil-inositoles y disminuye la formación de inositol libre, (hipótesis de la depleción de inositol).

EFECTOS POSINÁPTICOS:

DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA BOMBA NA+/K+ ATPASA ERITROCITARIA EN PACIENTES BIPOLARES. • Aumento de la excitabilidad neuronal, responsable MANÍA. • Disminución de la liberación de neurotransmisores, DEPRESIÓN Tratamiento crónico con litio normaliza bomba Na+/K+ ATPasa Ouabaína, inhibidor bomba Na+/K+ ATPasa, disminuye la actividad motora en la rata (fenómeno prevenido por litio).

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA ACCIÓN DEL LITIO SOBRE LA ADENILATO CICLASA:

El Litio estabiliza las PG (tanto estimuladora como inhibitoria) en su forma inactiva, sin modificar su cantidad ni actividad en estado basal. Modelo bimodal (si esta aumentada o disminuida el AMPc actuando sobre la proteína G lo lleva a valores normales. Cuando la proteína G esta aumentada o disminuida la normaliza): - Condiciones basales (Gαi predomina) existe una inhibición tónica de producción de AMPc. Li aumenta niveles de AMPc. (EFICACIA DEPRESIÓN) - Activación de Receptor acoplado a A.C., se estimula la G αs aumentando el AMPc. Li disminuye los niveles de AMPc. (EFICACIA MANIA)

INFLUENCIA DEL LITIO SOBRE FACTORES PROTECTORES Y APOPTÓTICOS NEURONALES: El litio reduce los niveles de factores proapoptósicos, tales como p53 y Bax, mientras que aumenta los del factor neuroprotector Bcl-2. Puede ser también relevante la inhibición, tanto por litio como

EFICACIA CLÍNICA DEL LITIO: • • • • • • • • •

Eficaz tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar. La eficacia del litio respecto al placebo en el tratamiento de la depresión bipolar está fuera de toda duda. Reduce el riesgo de recaída de todos los episodios afectivos, más eficaz en prevención de episodios maníacos/ hipomaníacos, y más equívoco para los depresivos. En depresión unipolar la evidencia es menos concluyente. En manía/hipomanía casi siempre se recomienda la monoterapia con litio, divalproato sódico o antipsicóticos atípicos. Los pacientes con manía disfórica son menos propensos a responder al litio, recomendándose valproato o antipsicóticos atípicos. Litio, lamotrigina y algunos atípicos han demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar aguda El riesgo de suicidio es consistentemente más bajo durante el tratamiento a largo plazo de enfermedades afectivas mayores tratadas con litio. Litio no está indicado en el unipolar porque hay muchos efectos adversos.

LIMITACIONES DEL LITIO COMO EUTIMIZANTE: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Manía distrofica Cicladores rápidos Historia familiar (1ºgrado) negativa Secuencia: depresión > manía > eutemia Alto número de episodios afectivos previos (>3) Comorbilidad con abuso de substancias Pésimo perfil de tolerabilidad Control plasmático Interacciones medicamentosas

EFECTOS ADVERSOS DEL LITIO Efectos adversos importantes, pero en general son manejables

RENALES El litio se excreta en un 95% por el riñón, evaluar la función renal y controlar ingesta de líquidos, Con un balance negativo de sodio: peligro de intoxicación por litio. El tratamiento con litio está contraindicado en la insuficiencia renal aguda. El litio inhibe la acción de la hormona antidiurética: poliuria (nicturia) Polidipsia (aumento de la sed) es secundaria a los cambios de la fisiología renal.

CARDIOVASCULARES Alteraciones electrocardiográficas dosis dependiente (15% pacientes). Con niveles tóxicos se han descripto arritmias de distinto tipo por cambios en el potasio intracelular, magnesio y calcio. Mayor riesgo de intoxicación en pacientes con patología cardiovascular.

TIROIDES Entre el 5 y el 15 % de los pacientes tratados a largo plazo: hipotiroidismo El litio impide la captación de iodo por la glándula tiroides y la acción de la hormona hipofisaria tirotropina (TSH) sobre la tiroides. Produce la disminución de los niveles T3, T4 y aumento de la TSH. Vigilancia.

NEUROLÓGICOS Al comienzo del tratamiento: trastornos leves como letargo, disforia y Temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la cafeína, y puede entorpecer la realización de tareas delicadas. (EA. Mas frecuente (30 y 40 % 1ªs semanas) no responde a los antiparkinsonianos ni a los anticolinérgicos. Debilidad muscular desaparece de forma espontánea y no necesita tratamiento; Síntomas de neurotoxicidad (no aparecen con litemias dentro del rango terapéutico) - 1,5 mEq/1 (desorientación, somnolencia, disartria) >2 mEq/1 grave (alteraciones cerebelosas, disartria, nistagmo, ataxia y convulsiones). Neurotoxicidad grave con litio asociado a haloperidol (dosis altas).

AUMENTO DE PESO Modificación del metabolismo hidrocarbonado, que provoca una curva de tolerancia a la glucosa de tipo diabético.

DERMATOLÓGICOS Erupciones eritematosas, maculopapulares y acneiformes Reactivaciones de procesos psoriásicos. Pérdida de cabello y cambios textura (42 % de pacientes)

GASTROINTESTINALES Náuseas, vómitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. (primeras semanas) de en el embarazo y el recién nacido La acción teratogénica primer trimestre de embarazo

EFECTOS “COMPARTIDOS” POR LITIO Y ANTIEPILÉPTICOS A NIVEL DE NEUROTRANSMISIÓN

DIANAS MOLECULARES DE ANTIEPILÉPTICOS

PERFIL CLÍNICO DE LA GABAPENTINA ESTUDIOS ABIERTOS: (Limitaciones metodológicas) Manía aguda: Eficacia antimaníaca y en su profilaxis (7 de 18 pacientes) (Schafer y Schafer, 1999) Depresión bipolar: Eficacia variable (28 a 100% de pacientes).

ESTUDIOS CONTROLADOS: Manía Aguda (Pande y Cols., 2000): Asociada a eutimizante (litio o valproato) menor eficacia que el placebo (YMRS) Cicladores rápidos (Frye y cols., 2000): Lamotrigina (52%) superior a Gabapentina (26%) y esta no superó al placebo (23%). Depresión bipolar: • No diferencias (CGI-BP Depression S) gabapentina (26%) con placebo (19%) (Frye y cols., 2000). • No diferencias entre basal y final del estudio (HAM-D) (Pande y cols., 2000)

PAPEL DE GABAPENTINA EN TRASTORNO BIPOLAR: •No se puede considerar un eutimizante. •Coadyuvante por su efecto ansiolítico. •Disminuye discinesias inducidas por antipsicóticos (E. Abierto) •Efecto sedante puede ser beneficioso.

PERFIL CLÍNICO DEL TOPIRAMATO ESTUDIOS ABIERTOS: (Limitaciones metodológicas) Manía aguda: Terapia asociada a otros eutimizantes Eficacia antimaníaca en alrededor del 50% de pacientes y en su profilaxis Depresión bipolar: Eficacia variable (27 a 85% de pacientes).

ESTUDIOS CONTROLADOS: Manía Aguda No estudios Cicladores rápidos No estudios Depresión bipolar: No diferencias entre topiramato y bupropion (asociado) (McIntyre y cos, 2002)

PAPEL DE TOPIRAMATO EN TRASTORNO BIPOLAR: • • • • •

No se puede considerar un eutimizante. Posible potenciador otros eutimizantes. Coadyuvante por disminución de peso. Trastornos cognitivos dosis dependiente. Cálculos renales (1%).

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAMOTRIGINA

PERFIL CLÍNICO LAMOTRIGINA Prevención de los episodios de cambio del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar, principalmente por la prevención de los episodios depresivos Escalado de dosis es necesario. NO INTERACCIÓN CON LITIO; ISRS; Clozapina; Risperidona Modificar dosis en asociación a Valproato disminuye y Carbamazepina aumenta Primer eutimizante en el abordaje de fase depresiva y su prevención....