TEMA 6 nutriepigenetica PDF

Preview

Summary

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN NUTRIGENÉTICA Conceptos de nutriepigenética. NUTRIGENÓMICA: nutrientes y no nutrientes que son capaces de modular la expresión génica. Dependiendo de las características génicas de un individuo, en función de los SNPs que tenga en sus genes, responderá difere...

Description

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN NUTRIGENÉTICA Conceptos de nutriepigenética. NUTRIGENÓMICA: nutrientes y no nutrientes que son capaces de modular la expresión génica. Dependiendo de las características génicas de un individuo, en función de los SNPs que tenga en sus genes, responderá diferente a los diferentes nutrientes. Muchos de los efectos que inducen los nutrientes en nuestro organismo, son consecuencia de que los nutrientes pueden modular las marcas epigenéticas. La epigenéticas son cambios que se heredan en la expresión génica y que son causados por cambios ajenos a la secuencia del DNA. ¿Qué cambios se heredan y por eso nos hacen cambiar la expresión génica? Metilación o modificaciones el DNA, modificaciones de histonas, microRNA (RNA no codificantes).

MICRORNA Estos fenómenos se pueden modular en función de la dieta que ingiramos. Los microRNA son estructuras de RNA de 25-25 nucleótidos, y pueden ser complementarios de algún RNAm. Este RNAm que codifica a una proteína determina, se una al microRNA y así se para la traducción y no se sintetiza la proteína. Se conoce que muchos nutrientes y no nutrientes son capaces de modular la expresión génica porque pueden cambiar estos microRNA. Se considera que un 60% de los genes está controlado por microRNA.

1

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN Los microRNA están codificados por RNA, y se expresarán como si fuesen un gen normal. Hay veces que muchos microRNA están controlados por el mismo promotor. Del DNA, hay una secuencia que codifica para un micro RNA, y cuando este se exprese, se sintetizará. Primero se hará una secuencia de muchos nucleótidos, que poco a poco se irán cortando, y saldrán al citosol donde acabaran de madurar. Vemos que los microRNA tiene forma de como gancho, se ven las dos cadenas: una cadena se una al complejo RISC, y será capaz de buscar una secuencia complementaria al RNA mensajero. Si lo encuentra, se unirán, y el RNA como estará en doble cadena se degradará en vez de traducirse. El ultimo termino controlan la expresión génica, ya que aunque el gen se transcriba, no se traducirá.

Hay nutrientes que determinan que los niveles determinados microRNA varíe. Si un microRNA tiene como diana aun RNAm que codifica para una proteína A, si los niveles de microRNA suben, los niveles de proteína A bajarán. Los microRNA circulan por la sangre, son importantes, controlan los niveles de expresión, eso hace que ya no se controlen los niveles solo por la célula, sino por factores extracelulares como los microRNA. Puede que sea interespecies, han estudiado el microRNA de arroz, y se ha visto que se encuentra ya en humanos, y controla el RNAm del metabolismo del colesterol. Ese puede ser el futuro. MODIFICACIÓN DE HSTONAS Empaquetan el DNA, y tienen la característica de que pueden ser modificadas. En función de las modificaciones que tienen, puede determinar el empaquetamiento del DNA, y hacer que se exprese o no. Lo que se modifica básicamente son las colas de las histonas. Dentro de estas modificaciones, hay muchas más, como por ejemplo la acetilación y desacetilación (residuos de Lys casi siempre), metilar, fosforilar, e incluso ubiquitinar. Lo que se conoce más es la acetilación y desacetilación. Las histonas acetiladas están en forma más relajada, y los genes se expresan de manera más fácil. 2

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN METILACION DEL ADN Lo que se metila son las citosinas, se encuentran en zonas donde se intercalen con la guaninas (Islas GpC). Por un metil transferasa (DNMT), se forma la metilcitosina, e hidroximetilcitosina. Se considera que cuando un gen este metilado se expresará menos que si no lo estuviese.

La epigenética tendrá un papel muy importante en la diferenciación celular, ya que hay genes que unas células se expresan y en otros no. Estos cambios se ven en los gemelos homozigotos. La dieta y los nutrientes pueden modificar estos cambios epigenéticos. Hay marcas epigenéticas que se encontraran moduladas por muchos otros factores, como por ejemplo tóxicos, drogas, ejercicio, microbiota, etc.

Uno de ellos es la dieta. Fumar es temporal, las enfermedades son temporales, pero comer, comemos toda la vida. Antes se pensaba que estas marcas epigenéticas se daba en la formación de fetos o embriones, no habían marcas en el ovulo ni el espermatozoide, sino que empezaban a aparecer en el desarrollo embrionario. Actualmente se sabe que esto no es verdad, ya que las marcas epigenéticas se heredan. ES IMPROTANTE. Las marcas epigenéticas de un individuo

3

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN pasan a su descendencia. La nutrición condiciona esta epigenéticas, se vio inicialmente en el estudio de Overkalix (Suecia) y el invierno del hambre en los países bajos (Holanda). -

Estudio overkalix.

Estudian personas que nacieron en tres periodos diferentes, y que comida comieron en su adolescencia. Dependiendo de la cantidad de comida de la cual dispusieron vieron que pasaba con su descendencia. Tuvieron abuelos, hijos y nietos, y si los abuelos pasaron hambre en ese periodo, los nietos se morían menos de enfermedades cardiovasculares. En cambio si tenían mucha comida, sus nietos se morirían 4 veces más de diabetes. Se vio como la nutrición de los abuelos se refleja en los nietos. Los cambios epigenéticos se heredan, y esta es la prueba. Se conservan estos cambios durante 3 generaciones. -

invierno del hambre en los países bajos (Holanda)

En la segunda guerra mundial, en Holanda hubo un invierno de mucha hambruna. Los hijos da las mujeres que estaban gestado en este invierno, cuando eran mayores, tenían muchos más problemas de salud. Cuando estaban en la mitad o final de la gestación, tenían problemas de asimilación de glucosa. En cambio si la hambruna estaba en el primer trimestre del embarazo, tenían problemas con los lípidos, y un IMC más alto, junto con un alto riesgo de enfermedades cardiovasculares. Estos dos estudios han servido como base para definir que la nutrición de padres y abuelos, hacen marcas epigenéticas que se heredan, y hace que los nietos estén más o menos expuestos a sufrir estas enfermedades. Teoría actual: considera que la mayoría de enfermedades, y por tanto, la salud del individuo, vienen condicionadas por la nutrición que recibe en las primeras fases de su vida.

¿Porque es consecuencia? Porque en último término los individuos nos tenemos que adaptar al mundo en el que nos encontraremos. Por eso si hay mala nutrición o desequilibrada en las

4

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN primeras etapas, tanto el feto como el niño se adapta para estar en este mundo con esas condiciones. ¿Cómo pasa eso? Con los 3 mecanismos epigenéticos explicados antes. Cuando una mujer está embarazada, y lo está incluso de sus nietos (hablando metafóricamente). Cuando se está gestado, tu nutrición afecta a la epigenética de tus nietos. Los cambios se transmiten entre los diferentes sexos, no solo entre mujeres.

Estos cambios epigenéticos pueden ser reversibles: metilación, desmetilar, acetilación, desacetilar…  intervenciones nutricionales. Aquí se ve cuando se pueden hacer estas intervenciones:

El riesgo va aumentando a medida que la vida pasa. A medida que nos vamos haciendo más adultos, este riesgo se va volviendo elevado. Cuando somos pequeños tenemos una alta plasticidad, que vamos perdiendo cuando crecemos. Las intervenciones nutricionales para intervenir una enfermedad, se tiene que hacer en los primeros momentos de la vida. Si no se interviene o se interviene de adulto, se sufre la enfermedad de viejo. Si se hace la intervención de adolescente: late intervention. Si se modifica en el embarazo o de niños: early intervention. ¿Que se conoce? -

-

Restricción calórica y dietas con poca proteína: si cogemos un gen y vemos su grado de metilación, sus histonas o microRNA, vemos que están modulados por muchos factores nutricionales. Las marcas variaran en función de si las dietas son hipercalóricas o hipocalóricas, el omega 3 no dará la misma marca que el omega 6. 5

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN -

Cantidad de moléculas donadoras de metilos. Acido grasos y aminoácidos de la dieta. Minerales y vitaminas Componentes no nutrientes de los alimentos: polifenoles.

Nutrientes implicados en la metilación: metabolismo de unidades de 1 carbono. ¿Cómo se metilan? Con las DNA metilo transferasas. Se ve representada una cadena de DNA con citosinas, y algunas de estas se metilan. Lo hacen las DNA metilo transferasas con un donador de unidades de metilo. ¿Quién da estas unidades de metilo? Una forma activada de la metionina, SAM.

El ciclo contrario que recupere la metionina, se llama el ciclo de la SAM (ciclo de S adenosil metionina). La metionina tiene un grupo metilo enganchado a un átomo de azufre, y para darlo se tiene que activar. ¿Cómo? Uniéndose una adenosina, formando la SAM.

Si el derivado de la metionina da grupo metilo, quiere decir que habrá un ciclo que vuelva a dar metionina  CICLO DE LA S ADENOSIL METIONINA Se ve la estructura de la metionina. La metionina es un aa esencial y tiene azufre, con un grupo metilo enganchado. Es ese grupo metilo el que la Met cede. Pero la metionina como tal, no puede dar este grupo metilo, sino que se tiene que activar. Para activarse se tiene que unir un ATP, que cuando se van los fosfatos se queda a adenina. Y es a esto a lo que llamamos S 6

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN adenosil metionina, y es la que puede dar unidades de un C para metilar. Se ve representado el ciclo, se ve el DNA siendo metilado. La S adenosil metionina cuando da el grupo metilo, ella se queda sin. Esta forma sin grupo metilo se conoce como S adenosil homocisteína. Esta molécula pierde la adenosina (se desactiva), y forma la homocisteína. La diferencia entre homocisteína y metionina es la presencia de un grupo metilo. La homocisteína es un aa que cuando sube en plasma da patologías cardiovasculares y asteroesclerosis. Si se acumula homocisteína significa que la vía de síntesis no va bien. ¿Quién da el grupo metilo?

Lo pueden dar diferentes estructuras, pero esta en concreto es la tetrahidrofolar (THF), tiene un grupo metilo, y por la acción de la metionina sintasa, dará un grupo metilo, y la homocisteína pasará a metionina. THF es una vitamina. Esto se da en todas las células del plasma, porque en todas las células se tiene que regenerar metionina. En el hígado y solo en el hígado, se pueden usar otros donadores, como por ejemplo la betaína. La betaína es una forma de aminoácido (lysina con tres grupo metilo) TMG (trimetilglicina). La betaína es un aminoácido no esencial. Normalmente la obtenemos en la dieta. Esta betaína puede dar un grupo metilo y dar metionina, pero solo en el hígado. Por eso decimos que normalmente se usa THF. La metionina se activa y genera S adenosil metionina, éste sirve para hacer síntesis de polimaninas, síntesis proteica… cuando metila una serie de moléculas, se genera adenosil S homocisteína, y con la metionina sintasa gracias a l THF que da grupo metilo, pasa a metionina. El THF se regenerará también luego. Inicialmente las unidades de carbono la dan otros aa. La homocisteína en el hígado se puede usar para generar cisteína (transulfuración).

7

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN

La cisteína, es un aa semiesencial, porque la cisteína se puede fabricara a partir de la metionina, que esta sí es esencial. Dependiendo de la metionina que haya en la dieta, la cisteína se convertirá en esencial o no. Desde el punto de vista de funcionalidad celular, esta cisteína es uno de los componentes del glutatión. Este ciclo de la metionina y vía de transulfuración, es muy importante en procesos antioxidantes. El glutatión por el hecho de tener cisteína, puede oxidar a uno como él mismo, antes de oxidar otra molécula. En este ciclo de un carbono encontramos muchos nutrientes esenciales, como la B1, B12, B6, THF, metionina y betaína. La B6 es muy importante para el metabolismo de aa. El donador de 1C era el THF metilado. Corresponde a una vitamina conocida como ácido fólico. Se la toman las embarazadas, es importante para formar purinas y pirimidinas. El acido fólico cuando está en deficiencia, pueden conducir a anemia, porque no se podrán formar células, y donde más afectara serán en las células sanguíneas y células inmunes. Como no puede fabricar más, las que fabrica las hará excesivamente grandes. Hay determinadas terapias de cáncer (muchas células, muchas purinas y pirimidinas), por eso se restringe el acido fólico, para que no pueda formar mas células. El ácido fólico es una molécula con tres componentes: -

Anillo de pteiridna: tendrá diferentes estados redox con diferentes cadenas asociadas. Acido para amino benzoico Ácido glutámico, puede haber uno o varios. El hecho de que haya uno o varios es importante para syu funcionalidad: cuando solo hay 1 glutamato, se puede exportar entre células; pero cuando hay diversos se queda dentro de la célula y no puede salir  actúa como donador de glutamato.

8

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN

Para estar activo el acido fólico se tiene que reducir con la ayuda de NADHPH, pasa a ser DHF (dihidrofolat reductasa), y después de una segunda reducción pasa a THF, donde ahora ya sí es funcional y activa. Puede transportar unidades de 1C en diferentes posiciones y estados de oxidoreducción. Las lleva cargadas en posición 5 y posición 10. Eso hace que tengamos diversas formas de THF: THF vacío, ocupado por diferentes posiciones, etc. Las formas formil es cuando esta mas activada. 5 metil THF es la que puede dar el metilo para la metionina, pero hay muchas más otras formas que pueden dar un carbono para muchos más otros procesos. Aquí se ve el THF, ¿Qué es lo importante de todas estas formas? dependiendo de una forma, dará grupos metilo para unas cosas o para otras. La 5,10-meTHF es la que sirve para formar timinas. Si no hay esta forma, no se fabrican timinas, no se puede fabricar más DNA. Hay otras que forma purinas, y tendrá sus características particulares.

9

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN METABOLISMO DE UNIDADES DE 1 CABRONO Aquí se ven los dos ciclos juntos de la metionina y de los folatos. Se les llama metabolismo de unidades de 1C. Las formas se pueden interconvertir. Una sin la otra no acaba de funcionar, la forma metilè se necesita para formar timina, la formil para purinas, la S adenosil metionina para metilaciones., etc. Este metabolismo de unidades de 1C tienen un papel fundamental en la funcionalidad de la célula. Es imprescindible para poder metilar o producir moléculas que tienen las características de añadir una unidad de carbono. La metionina sintasa, para transferir el grupo metilo necesita la participación de una vitamina, la B12. Si no hay vitamina B12 en último término tendremos anemia porque no funcionará el ciclo de THF, para poder transferirse el grupo metilo, se necesita la vitamina B12. Se le conoce como cobalamina, tiene cobalto en vez de hierro. El cobalto tiene 6 enlaces: 4 enlaces unen nitrógenos de los anillos, un enlace se une a la molécula, y el otro enlace se puede unir a diferentes cosas. En función de a lo que se una el sexto enlace, recibirá nombres diferentes. ¿Qué se puede unir? Un cianuro (cianocobalamina), hidroxil (hidroxilcobalamina), metilo (metilocobalamina), etc. La forma activa y funcional es la que tiene grupo metilo y adenosil. La B12 para poder absorberse necesita proteínas que la ayuden, en el estomago se secreta 10

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN “factor intrínseco” que se une a la B12 para que aquí no se degrade, y lo haga en el intestino delgado. La anemia perniciosa, es un tipo de anemia que por mucho que le des hierro o folatos no se va, y es consecuencia de que las células parietales del estomago, de forma autoinmune se destruyen, y no secreta factor intrínseco. Por eso representa que no comemos B12. Se tendrá que administrar de forma intravenosa. Cuando hablamos de unidades de 1C, es un metabolismo formado por dos ciclos (metionina y THF) que se considera desde el punto de vida bioquímica que tiene un papel vital en cómo se encuentra y cómo funciona la célula. Aquí vemos el THF y el THF con una unidad de carbono. En ultimo termino los aa le dan metilo al THF, las más importantes son serina y glicina. La serina puede dar grupo metilo, y transformarse en glicina. La glicina puede sufrir rotura de la molécula, dando 1 unidad de un carbono, CO2 y amonio. Por eso ambas pueden dar unidades de carbono. Tanto la serina como la glicina pueden venir de la dieta, o de otras células del organismo. La glicina se cree que se puede generar a partir de threonina también, o la sarcosina. Habrá diferentes fuentes de las células que podrán dar estos aa o otros compuestos que los generen. Pero además Ser y Gly no son aa esenciales, por lo que los podemos fabricar. Desde el punto de su síntesis es importante el intermediario de la glicolisis: 3 fosfoglicerato. Cuando la glucosa llega a la célula se genera, y por transaminación en último término se genera serina, que vimos que también puede dar glicina. Por tanto, la glucosa puede ser el origen.

El metabolismo de unidades de 1C permite a la célula conocer su situación, a partir de conocerlo, modular su metabolismo y funcionalidad, conocido como Outputs y inputs. Los inputs es la disponibilidad de serina, glicina, threonina, metionina, y en último termino de otros aa que puedan dar grupos metilo. También serian inputs las vitaminas B12, B6, ácido fólico, etc. Como son donadores de 1C, habrá un montón de funciones modificadas. Este ciclo de la metionina en ultimo termino genera cisteína, se generará glutatión, y controlará el estrés oxidativo de la célula. En función de cómo vayan las entradas, determinará la epigenéticas, la metilación de las moléculas.

11

NUTRIGENÉTICA BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN Además del DNA se pueden metilar otras moléculas como la fosfatidilcolina. Deficiencias de colina se está asociando con el hígado graso (con origen no alcohólico). Eso determinará que hayan más purinas o pirimidinas, y que se puedan dividir las células más o menos.

El metabolismo de 1C, es un mecanismo de dos ciclos, que lo que hacen es determinar cómo funciona la célula en función de la entrada que tiene de aa, nutrientes, glucosa, etc.

12...