TP AntibiÓticos - Nota: 9 PDF

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generalidades: definicion de antibioticos, concentracio inhibitoria minima y para que se usa, concentracion bactericida minima, efecto postantibiotico. diferencia entre bacteriostatico y bactericida. asociar antibioticos y motivos. mecanismos generales de las formas de resistencia bacteriana, ejempl...

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ANTIBIÓTICOS

Generalidades: 1) Esquematice una pared Gram + y una Gram -. Las bacterias se clasifican en GRAM + o según su tinción especial que depende de la composición de su pared. Pared de las bacterias GRAM +:  La red mureína está muy desarrollada llega a tener hasta 40 capas  Los aminoácidos implicados varían de una especie a otra  La constitución del esqueleto es característica de la especie y constituye un buen parámetro taxonómico  Es frecuente la presencia de los aminoácidos L-diaminopimélico o de lisina  Los polisacáridos están unidos por enlaces covalentes (en caso de tenerlos)  Su contenido proteico es bajo Pared de las bacterias GRAM -:  La red de mureína presenta una sola capa  La constitución del saco de mureína es igual en todas las bacterias GRAM  Nunca contiene lisina ni ácido teicóicos  No hay puentes interpeptídicos  Se encuentran lipoproteínas y lipopolisacáridos en el 80% del peso seco de la pared celular 2) Mencione bacterias intracelulares y las posibles infecciones que pueden producir. Bacteria intracelular facultativa Enfermedad Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Lepra o enfermedad de Hansen Mycobacterium leprae Diarreas (salmonelosis) Salmonella typhimurium Brucelosis Brucella Legionelosis Legionella pneumophila Listeria monocytogenes Listeria Francisella tularensis Tularemia

y

Bacteria intracelular obligada Rickettsiae Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae

Enfermedad Tifus Neumonía, tracoma, ceguera y artritis reactiva Neumonía, bronquitis, faringitis y sinusitis

3) Defina antibióticos.  Los antibióticos son sustancias antimicrobianas producidas por diversas especies de microorganismos (bacterias, hongos y actinomicetos) que suprimen el crecimiento de otros microorganismos. Sin embargo, por costumbre este término abarca también a los antibióticos sintéticos como las sulfonamidas y quinolonas. 4) Que es la Concentración Inhibitoria Mínima y para que se usa? Concentración mínima inhibitoria menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 mL de medio de cultivo, tras 18-24 h de incubación. La mayor actividad bactericida se obtiene cuando se alcanza concentraciones superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI). Se ha demostrado que cuando la concentración de antibiótico aumenta, entre 0,25 y 64 veces por encima de la CMI, el efecto bactericida aumenta en la misma proporción. La relación entre la máxima concentración plasmática que alcance el antibiótico (Cmax) y la CMI para la bacteria causante de la infección (Cmax/CMI) es el parámetro que mejor refleja la potencial respuesta al tratamiento. 5) Que es la Concentración Bactericida Minima? Concentración mínima bactericida  menor concentración capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 mL de medio de cultivo, tras 18-24 h de incubación. 6) Que es efecto posantibiotica? Inhibición del crecimiento bacteriano que se mantiene durante un tiempo determinado después de la exposición del microorganismo al antibiótico. La duración del PAE se ha relacionado, como ocurre con la actividad antibacteriana, con la concentración que un determinado antibiótico alcanza en el lugar de la infección. La duración del PAE in vivo puede ser modificada por varios factores: tamaño del inóculo, pH, tiempo de exposición al antibiótico, concentración de antibiótico alcanzada en el sitio de la infección, medio en el que se encuentra el antibiótico, etc. 7) Qué diferencias hay entre bacteriostáticos y bactericidas? Los bacteriostáticos inhiben el crecimiento y la replicación bacteriana aunque el microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el antibiótico puede recuperarse y volver a multiplicarse, por lo que la eliminación de las bacterias exige la acción de las defensas del organismo. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima. Los bactericidas producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo: antibióticos β-lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, polimixinas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoínas. 8) Se pueden asociar antibióticos? Porque motivos? En general, es preferible la utilización de un solo antibiótico para el tratamiento de una infección debido a que se evitan riesgos tóxicos innecesarios, se reduce el costo económico y disminuye la posible aparición de resistencias. In vitro la acción de 2 antibióticos sobre un cultivo microbiano puede originar diferentes respuestas: sinergia, adición, antagonismo e indiferencia. Está justificada la asociación de antibióticos en las siguientes situaciones:  Para impedir la aparición de resistencias a antibióticos, sobre todo en infecciones tuberculosas, leprosas, infecciones atípicas y estafilocócicas  Como terapia inicial en pacientes inmunodeprimidos o en infecciones graves cuya etiología aún no se ha determinado y se deba cubrir el espectro de la manera más amplia posible  En infecciones mixtas (infecciones peritoneales, pélvicas, abscesos cerebrales, infecciones en inmunodeprimidos y otras situaciones)  Para reducir la toxicidad en el caso de que la dosis completa de un antibiótico produzca un efecto tóxico, cabría reducir el riesgo mediante una disminución de la dosis, complementando el efecto con otro antibiótico. (situación clínica rara)  Producción de sinergias, existen combinaciones sinérgicas bien demostradas en la clínica: o Infecciones por estreptococos: las penicilinas facilitan la penetración de aminoglucósidos en las bacterias o Infecciones por Streptococcus viridans : la penicilina G y estreptomicina o gentamicina producen una acción sinérgica o Infecciones por Staphylococcus aureus : la asociación de la rifampicina con vancomicina aumenta la acción bactericida, evitando el desarrollo de resistencia a la rifampicina sola. o Infecciones por Pseudomonas aeruginosa : los aminoglucósidos muestran sinergia con la carbenicilina, la ticarcilina y las ureidopenicilinas o Infecciones graves por Klebsiella: existe acción sinérgica entre cefalosporinas y aminoglucósidos 9) Explique los mecanismos generales de las formas de resistencia bacteriana. Cite ejemplos. Resistencia bacteriana: existen 2 tipos de resistencia bacteriana frente a los antibióticos  Resistencia natural: las bacterias no se ven afectadas por un antibiótico porque carecen del sitio de acción del antibiótico o porque le sea inaccesible. Este tipo de resistencia es constante a un antibiótico dado

Resistencia adquirida: especies susceptibles a antibióticos, pero que por diferentes razones, se aíslan poblaciones bacterianas que no son susceptibles y que crecen normalmente en presencia del antibiótico Para que una bacteria adquiera resistencia a un antibiótico es necesaria la mutación (cambio genético) de la bacteria, en un gen denominado gen de la resistencia. Existen 2 mecanismos que explican la aparición de un gen de resistencia a un antibiótico: 1. Un gen de resistencia puede aparecer por una mutación de un gen bacteriano que posee actividad diferente 2. Otro posible origen de los genes de resistencia a antibióticos son las propias bacterias productoras de antibióticos, las cuales transfieren genes de resistencia a otras bacterias, esto les permite sobrevivir en presencia de antibióticos naturales Mecanismos generales de resistencia bacteriana a antibióticos:  Bloqueo del transporte del antibiótico: la resistencia a fosfomicina se consigue por pérdida del sistema de transporte glicerol-fosfato (utilizado por la fosfomicina para ingresar al interior de la bacteria)  Modificación enzimática del antibiótico: el cloranfenicol se inactiva por acetilación catalizada por la enzima cloranfenicol acetiltransferasa.  Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo: la tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de bacterias resistentes  Modificación del blanco o sitio de acción del antibiótico: la metilación del ARN23S en una posición específica confiere resistencia a los macrólidos que no pueden fijarse al ribosoma y producir su efecto inhibitorio.  Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibitorio: la resistencia a trimetoprima se consigue produciendo una dihidrofolato reductasa nueva que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato reductasa normal de la bacteria 

10) Qué criterios se deberían aplicar para la selección de antibióticos? Identificación de la etiología  asegurar la etiología de la fiebre antes de iniciar el tratamiento con antibióticos es primordial, ya que no necesariamente es signo de infección, a su vez de que puede existir fiebre de etiología no tratable con antibióticos (infecciones víricas). Una vez confirmada la fiebre por etiología infecciosa, se debe investigar el microorganismo causante por la clínica y por estudios bacteriológicos. En las infecciones graves (meningitis bacteriana) una vez establecido el diagnóstico por aproximación se inicia el tratamiento empírico con el antibiótico más eficaz y menos tóxico. Se dará preferencia, en principio, a antibióticos bactericidas sobre antibióticos bacteriostáticos, prefiriendo antibióticos de bajo espectro, teniendo en cuenta su toxicidad y precio del preparado. Sitio de infección  factor más importante a tener en cuenta, dado que condiciona no sólo el fármaco indicado sino también la dosis y la vía de administración. En principio, se trata de conseguir que la concentración del antibiótico en el sitio de la infección alcance como mínimo la CMI adecuada para el germen infectante. Las concentraciones que alcanza un fármaco en un tejido determinado dependen de: la irrigación del tejido, la capacidad de difusión del fármaco en función de su liposolubilidad y su grado de ionización y la inactivación debido a la presencia de pus o fibrina. Edad  influye en varias formas: modificando las características farmacocinéticas del producto o variando la sensibilidad del paciente frente a determinadas acciones tóxicas del antibiótico. Factores a tener en cuenta: función renal, capacidad de inactivar fármacos, competencia por receptores o proteínas transportadoras (albúmina), capacidad metabólica del hígado y variación de la secreción ácida del estómago. Embarazo  todos los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria en grado diverso, por lo que siempre debe descartarse el embarazo y tener en cuenta su posible acción sobre el feto. Las penicilinas (con excepción de ticarcilina), las cefalosporinas y la eritromicina no son teratógenas por lo que pueden usarse durante el embarazo. Lactancia  todos los antimicrobianos pasan a la leche materna, aunque la mayoría se encuentran en concentraciones inferiores a las del plasma materno. Debido a que el pH de la leche es más ácido que el del plasma, se concentrarán más los fármacos que se ionicen como bases (eritromicina, metronidazol, cotrimoxazol, lincomicina e isoniazida). Aunque su concentración sea baja en la leche materna, se debe evitar la presencia de sulfamidas y ácido nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis en lactantes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. Función renal  los antibióticos se excretan en grados variables por el riñón dependiendo del grado en que son excretados de forma activa, por lo que el impacto de la insuficiencia renal del paciente es especial para ciertos antibióticos. En caso de insuficiencia renal es necesario ajustar las dosis para el grado de insuficiencia (reducción de las dosis o prolongación del intervalo interdosis o reducción de la dosis total diaria). Función hepática  en caso de insuficiencia hepática se deben reducir las dosis de los antibióticos que se eliminan por metabolización en el hígado (cloranfenicol, macrólidos y lincosaminas). Peculiaridades idiosincráticas  algunas peculiaridades genéticas/metabólicas provocan cambios sobre el comportamiento terapéutico o tóxico de los antibióticos. Los pacientes con déficit de G-6-PD las sulfamidas, la nitrofurantoína, la furazolidona, las sulfonas, el cloranfenicol y la cloracina pueden ocasionar hemólisis. Obesidad  existe dificultad para ajustar las dosis necesarias, analizando si esto debe hacerse con el peso corporal total, el peso ideal o el peso corporal ajustado. Alergia medicamentosa  los antibióticos, en especial los β-lactámicos, se destacan por su potencial para provocar reacciones alérgicas.

Enfermedades concomitantes  en los pacientes con predisposición a padecer convulsiones las dosis altas de penicilina G acentúan el problema, esta neurotoxicidad es proporcional a la concentración alta del fármaco en el LCR y ocurre típicamente en pacientes con función renal deficiente que reciben altas dosis del fármaco. La isoniazida provoca una neuropatía periférica que puede prevenirse y es reversible administrando piridoxina, los pacientes con VIH, diabéticos y alcohólicos desnutridos son propensos a sufrir esta reacción BETALACTAMICOS 1) Clasifique los betalactamicos. Realice un cuadro Penicilinas Cefalosporinas 1. Primera generación 1. Naturales Cefalotina Penicilina G (bencil) Cefazolina Penicilina G procaína Cefapirina Penicilina G benzatina Cefalexina 2. Resistentes al ácido Cefadroxilo Penicilina V Cefradina Feneticilina 2. Segunda generación Propicilina Cefuroxina 3. Resistentes a βCefamandol lactamasas Cefoxitina (antiestafilocócicas) Cefmetazol Meticilina Cefaclor Nafcilina Cefonicida Isoxazolilopenicilinas Cefproxilo (Cloxacilina, 3. Tercera generación Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina) Cefminox Cefotaxima 4. Aminopenicilinas Ceftizoxima (amplio espectro) Ceftazimida Ampicilina Cefoperazona (Bacampicilina, Ceftriaxona Metampicilina, Cefotetán Pivampicilina, Cefixina Talampicilina) Cefpodoxina Amoxicilina Ceftibuteno Hetacilina 4. Cuarta generación Epiciclina Cefepima Ciclacilina cefpiroma 5. De amplio espectro (anti-Pseudomonas) Carbenicilina (Carfecilina, Carindacilina) Ticarcilina Ureidopenicilinas (Azlocilinas, Mezlocilinas) Apalcilina Piperacilina 6. Amidinopenicilinas Mecilinam Pivmecilinam 7. Resistentes a βlactamasas (GRAM -) Temocilina

o diagrama de flujo. Monobactámicos Aztreonam Carumonam

2) Esquematice la estructura química básica de los mismos.

Carbapenemes Imipenem Ertapenem Blapenem Faropenem Meropenem

3) Explique cómo funcionan? Qué efecto producen sobre las bacterias? Que es la transpeptidacion? Los antibióticos βlactámicos son bactericidas. La acción de los β-lactámicos se desarrolla mediante la inhibición de las etapas finales de la síntesis de peptidoglucanos o mureína, polímero esencial de la pared de casi todas las bacterias. La actividad de los βlactámicos se debe principalmente a la inhibición que producen a partir de la reacción de transpeptidación en la fase 4 de la síntesis de mureína. Los antibióticos β-lactámicos se unen a la proteína transglucolasa formando un enlace covalente con una serina de su centro activo, produciendo inactivación irreversible de la enzima. Los β-lactámicos para ser activos deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que debe inhibir, por lo que deben considerarse la acción de los β-lactámicos en 3 etapas: 1. Acceso de los β-lactámicos a los sitios de acción 2. Interacción del β-lactámico con sitios específicos de fijación (interacción fármaco-receptor) 3. Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria 4) Que son la PBP? Que tipos existen? Que significa “de afinidad variable”? Las proteínas que unen penicilina (PBP) son proteínas que se localizan habitualmente en la cara externa de la membrana citoplasmática. Todas las bacterias presentan un número variable de PBP. Las PBP se suelen clasificar como PBP de alto peso molecular (70-80 kDa) y de bajo peso molecular (40 kDa). Las PBP de alto peso molecular son enzimas bifuncionales con actividad transglucolasa y transpeptidasa, la actividad transglucolasa de estas PBP es fundamental para el crecimiento de la mureína. 5) En qué fase del crecimiento bacteriano son más eficaces y qué relación tiene con la administración correcta en las personas? Los antibióticos β-lactámicos son más eficaces en la fase de crecimiento bacteriano exponencial. Para que los βlactámicos muestren toda su actividad, es necesario que las bacterias estén creciendo activamente. En estas condiciones, la falta de transpeptidación y la actividad normal de las mureína hidrolasas (autolisinas), hace que la mureína se debilite y en consecuencia la bacteria se destruye por lisis osmótica. 6) Son igualmente efectivas para Gram + que para Gram – ? .Los antibióticos β-lactámicos no son igualmente efectivos para las bacterias GRAM + que para las GRAM -. Esto se debe a que en organismos grampositivos, las membranas externas son fácilmente accesibles a moléculas polares, quizá con la excepción de las micobacterias en las que los abundantes lípidos y ceras constituyen una barrera hidrofóbica a compuestos polares. En bacterias gramnegativas, la existencia de una membrana externa constituye una fuerte barrera para la entrada de solutos polares, como los β-lactámicos. En la membrana externa de estas bacterias y en las de las micobacterias se encuentran unas proteínas, denominadas porinas, que son proteínas integrales de la membrana y que contienen un poro de carácter hidrófilo que permite el paso de compuestos polares por difusión. El tamaño del poro puede servir de tamiz que delimita el tamaño, alrededor de 500 Da, para las moléculas que pueden difundir a través de las porinas. Los compuestos con carga negativa tienen más dificultades para pasar a través de las porinas, ya que el poro está formado por aminoácidos cargados y, al gradiente de concentración que impulsa su entrada, se le opone la repulsión electrostática que es determinada por la acumulación de aniones en el citoplasma. La mayoría de los β-lactámicos atraviesan la membrana externa para alcanzar su sitio de acción en la membrana citoplásmica, a través de las porinas. En E. coli y en casi todas las Enterobacterias existen dos porinas principalmente: OmpF y OmpC, aunque en condiciones de crecimiento dentro del organismo humano se sintetiza casi exclusivamente OmpC. El lipopolisacárido (LPS) también constituye una barrera de permeabilidad, ya que al poseer un carácter iónico puede bloquear la vía de entrada hidrófoba a través de las bicapas lipídicas, evitando así la entrada de los compuestos menos polares. Las bacterias gramnegativas presentan resistencia natural a penicilinas muy grandes o muy cargadas o que, por otras razones, no pueden atravesar la barrera impuesta por el LPS y la membrana externa. La dificultad para alcanzar los sitios de acción puede explicar, al menos en parte, la ineficacia de los β-lactámicos sobre muchas especies bacterianas; por ejemplo, clamidias y rickettsias de localización intracelular, o bacterias ácido-resistentes con una pared muy rica en lípidos impermeables a los β-lactámicos. 7-Espectro de acción

En general, el espectro de los betalactámicos incluye bacterias grampositivas, gramnegativas y espiroquetas. No son antimicrobianos activos sobre los micoplasmas (porque éstos carecen de pared celular) ni sobre bacterias intracelulares como las clamidias o las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetración dentro de las células. El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarcaba inicialmente los cocos grampositivos, los cocos gramnegativos y los bacilos grampositivos (tanto facultativos como anaerobios), así como las espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaerobios Las cefalosporinas de primera generación son muy activas sobre los cocos grampositivos; en líneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de esta actividad, en beneficio de una actividad mayor frente a bacilos gramnegativos, con excepciones notables. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a enterococos, estafilococos resistentes a la meticilina y Listeria monocytogenes . Los carbapenémicos son los betalactámicos de más amplio espectro, incluidos los microorganismos productores de BLEE. Sólo carecen de actividad frente a los estafilococos resistentes a la meticilina, a los enterococos resistentes a la vancomicina y a Xanthomonas maltophilia . El aztreonam posee una actividad excelente sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Carece de actividad fr...