Zusammenfassung Psychopharmakologie PDF

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Sommersemester...

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Vorlesung 1 – Einführung Begriffsklärung -

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Pharmakologie = untersucht Wechselwirkung zwischen körperfremden Stoffen (Pharmaka) und Organismen (Arznei-)Droge = Pflanzen, Tiere, Mikroorganismen, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden (oft durch Trocknung konserviert) Psychopharmakon = Substanz mit psychotropem Effekt (Abgrenzung von Placebo und indirekten psychotropen Wirkungen über somatische Veränderungen) Psychopharmakologie = Spezialgebiet der Pharmakologie, das Kenntnisse aller Substanzen mit Wirkungen auf die Psyche zusammenfasst Pharmakopsychologie = Teilgebiet der Psychopharmakologie, das sich mit Modifizierung normalpsychischer Abläufe durch Pharmaka befasst Neuropsychopharmakologie = stärkere Gewichtung kognitiver und motorischer Veränderungen Pharmakokinetik = o Aufnahme-/Resorptionsverhalten o Verteilungsverhalten o Ausscheidungs-/Eliminationsverhalten …einer Wirksubstanz im Organismus Pharmakodynamik = Arzeimittelwirkung auf Organismus und die vermittelnden Mechanismen

Pharmakokinetik allgemein -

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für Therapie interessant: o Zeitspanne bis Wirkungseintritt o Wirkungsdauer Aussagen über Wirkungszeitprofil nach Verabreichung durch (lineare) Dosis-Konzentrations- und Konzentrations-Wirkungsbziehungen direkte Messung der Konzentration oft nicht möglich  Messung der Konzentration in Blut, Plasma, Speichel, Liquor,…

Applikationsformen  unterscheiden sich aufgrund Aufnahme-/Verteilungsgeschwindigkeit, maxiale Wirkstoffkonzentration, Wirkdauer, Bioverfügbarkeit,… -

intravenös o Blolusinjektion  rascher Wirkungseintritt (praktisch sofortige Verteilung im Blutkreislauf)  rasche Elimination  meist als Exponentionalfunktion = Kinetik 1. Ordnung o Halbwertszeit: β = Eliminationskonstante (Stoffmenge, die in einer Zeiteinheit ausgeschieden wird) o nach 5 Halbwerszeiten nur noch 1/32 der Ausgangskonzentration  gilt als klinisch ausgeschieden

seltener: Kinetik 0. Ordnung mit gesättigten Eliminationsmechanismen  konstanter Abbau/Ausscheidung (z.B. Alkohol) kontinuierliche Infusion 

o

steady state: Zufuhr = Elimination

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oral o o

o

o

längere Anflutphase als intravenös Resorption (Menge pro Zeiteinheit) u.a. abhängig von  Wasserlöslichkeit, Fettlösigkeit, Substanz  Dissoziationskonstante der Substanz und pH-Wert des Magen-/Darminhalts  Magen-Darm-Motilität  Galenik: magensaftresistente Kapsel, Retardpräparat Resorption = Durchtritt durch Membranen  Diffusion durch Lipoidschicht oder Poren (Hydrophobe oder kleine hydrophile Moleküle)  Filtration von kleinen hydrophilen Molekülen  erleichterte Diffusion von Molekülen mit Affinität für Carrier  aktiver Transport von Molekülen mit Affinität für Carrier  Pinozytose und Phagozytose von größeren Molekülen Resorption mit Kinetik 1. Ordnung  Berechnung einer Resorptionshalbwertszeit möglich A: Kinetik der Aufnahme (Resorption) B: Kinetik der Ausscheidung (Elimination) C: resultierende Kinetik der Plasmakonzentration

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weitere Applikationsformen: o intramuskulär o subkutan (unter die Haut) o inhalatorisch o rektal o perkutan (durch die Haut) o intrathekal (in Liquorraum) Applikationsformen im Vergleich

intravenös (einmal)

oral

intravenös (konstant)

oral (wiederholt)

Bioverfügbarkeit = Ausmaß des Erscheinens+Verweilens des Wirkstoffes am Wirkort -

Beschreibung durch: o Fläche unter Plasmakonzentration-Zeitkurve (AUC) o maximale Plasmakonzentration (Cmax) o Zeit bis Erreichen der maximalen Konzentration tmax

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Galenik = Lehre von der Herstellung von Arzneimitteln o unterschiedliche Plasmakonzentrationskurven bei Gabe des gleichen Medikaments in verschiedenen Tabletten unterschiedlicher Hersteller o Retardpräparate  langsame + kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffes durch retardierte Resorption  Verschiebung + Verbreitern des Maximums der Plasmakonzentration nach hinten  weniger häufige Medikamentennahme

Metabolismus (Biotransformation) und Elimination) -

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hepatisch (durch die Leber) o Abbau zu meist löslichen Produkten  Ausscheidung über Galle oder Niere o first-pass effect = Metabolisierung eines Teils des oral applizierten Stoffes vor Übergang in Blutkreislauf renal (durch die Nieren) o nur freier Anteil (nicht plasmagebundener) o Umwandlung nicht wasserlöslicher Stoffe in besser lösliche (z.B. in Leber) andere Wege: z.B. Lunge, Schweiß

Blut-Hirn-Schranke/Blut-Liquor-Schranke -

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Abschirmung des Nervengewebes (durch Gliafüßchen der Astrozyten mit tight junctions) kaum durchlässig für hydrophile Substanzen (z.B. Glucose, Aminosäuren)  spezielle Transportersysteme weitesgehend durchlässig für lipophile (fettlösliche) Substanzen durch Zellmembran (z.B. Domperidon, LDOPA, Dopamin, Haloperidol)  abhängig von Ionisationsgrad: nur undissoziierter Anteil, abhängig vom pHWert Depletionsexperimente o acute dietary tryptophan depletion (ATD)  Aminosäure-Mixgetränk mit allen essentiellen Aminosäuren außer Tryptophan  Aktivierung von Proteosynthese (Eiweßbildung in Leber und Muskeln) und dadurch Verbrauch von Aminosäuren aus Plasma inklusive Tryptophan  Konkurrenz neutraler Aminosäuren um aktiven Transport durch Blut-Hirn-Schranke  Tryptophanmangel im Gehirn  reduzierter Serotoninspiegel o acute dietary phenylalanine/tyrosine depletion  Reduktion des Dopaminspiegels im Gehirn

Zusammenfassung: pharmakokinetische Kenngrößen -

Absorption/Resorption = Aufnahme eines aus Arzneimittel freigesetzten und durch Gewebs- und Gefäßmembranen diffundierten Stoffes in Blutkreislauf Bioverfügbarkeit = Ausmaß und Geschwindigkeit des Erscheinens eines Wirkstoffes aus galenischer Form im Blutkreislauf/am Wirkort Elimination = Summe aller Vorgänge zur Abnahme der Konzentration eines Stoffes im Organismus (wichtiges Maß t1/2) Clearance = Summe aller Eliminationsvorgänge für einen Wirkstoff

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Metabolismus = chemische Umwandlung von Arzneistoffen im Organismus zu besser ausscheibaren Substanzen steady state = Gleichgewicht zwischen aufgenommener und eliminierter Wirkstoffmenge bei kontinuierlicher oder Mehrfachdosierung Verteilungsvolumen = fiktive Maß der Verteilung eines Pharmakon vom Blutplasma in Gewebe

Klassifikation der Neuropsychopharmaka -

verschiedene Klassifikationskriterien, aber meist anhand Hauptindikationsgebieten: o Antidepressiva o Phasenprophylaxe affektiver Psychosen o Tranquilizer o Hypnotika o Psychostimulanzien o Antikonvulsiva o Nootropika

Vorlesung 2 – Pharmakodynamik, Transmittersysteme Pharmakodynamik = Beziehung zwischen Konzentration am Wirkungsort (Plasmakonzentration) und klinischer Wirkung (Rezeptorbindung) -

Kennwerte o maximale Wirkung (Emax) = weitere Konzentrationssteigerung ohne Wirkungssteigerung o wirksame Konzentration 50 (EC50) = Erreichen von 50% der maximalen Wirkung o toxische Konzentration 50 (TC50) = Erreichen von 50% der maximal toxischen Wirkung o therapeutischer Index TC50/EC50 o therapeutischer Bereich/Breite TC50-EC50 o letale Dosis 50 (LD50) = Dosis bei der 50% der Versuchstiere sterben

unterschiedliche Verläufe für therapeutische und toxische Wirkung möglich

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meist hyperbolische bzw. sigmoidale Konzentrations-Wirkungsbeziehung

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Darstellungsformen o über Personen hinweg (wirkt vs. wirkt nicht) o Wirkungsstärke bei Einzelperson

Arzneimittelinteraktionen -

gleichzeitige Therapie mit mehreren Pharmaka  therapeutischer Effekt möglicherweise zu klein/zu groß oder verstärkte unerwünschte Wirkung pharmakokinetische Interaktionen o Ebene der Resorption: Wechselwirkungen im Gastrointestinaltrakt (physikalische oder chemische Interaktion mit Nahrungsbestandteilen, veränderte pH-Verhältnisse, Motilitätsänderung, toxische Wirkungen)  Empfehlungen:  schnelle Resorption gewünscht: nüchtern  langfristige Verordnung (steady state): zur Mahlzeit  immer ausreichend Flüssigkeit o Ebene der Verteilung: z.B. starke Plasma-Eiweiß-Bindung des einen  Verdrängung des anderen o Ebene des Metabolismus:  Kompetition um Enzymsysteme  Hemmung des Abbaus  Enzyminduktion als Reaktion der Leber  beschleunigter Abbau



gesteigerter Durchblutung der Leber  erst geringerer first-pass-Effekt (höhere Konzentration), dann gesteigerte hepatische Clearance (geringere Konzentration)  anhaltende Steigerung der Leberdurchblutung: gleiche AUC, aber höhere cmax  vorübergehende Steigerung der Leberdurchblutung: geringerer first-pass-Effekt (höhere AUC und cmax)

Ebende der Ausscheidung: Beeinflussung der Nierenfunktion und –durchblutung (z.B. pHVeränderungen  keine Resorption dissoziierter Stoffe aus Primärharn) pharmakodynamische Interaktionen o Konkurrenz am gemeinsamen Wirkort (z.B. Rezeptor, Transporter) o Rezeptorbindung (reversibel  kompetitive Blockierung, irreversibel  nichtkompetitive Blockierung) o indirekte pathophysiologische Veränderungen o Synergismus/Antagonismus (z.B. MAO-Hemmer und SSRI  toxisches Serotonin-Syndrom) o

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Transmittersysteme -

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Bestandteile von Neuronen o Soma: Synthese des Transmitters oder von Vorstufen des Transmitters o Axon: Transport zum Wirkort o präsynaptische Vesikel: Speicherung und Freisetzung bei Depolarisation o Synapse/Variokosität: Ausbreitung des Transmitters  Bindung an Rezeptoren, Transportmoleküle oder Enzyme zur Modulation der postsynaptischen Aktivität (EPSP/IPSP) Wirkung von Transmittern o exzitatorisch/inhibitorisch o post-/prä-/extrasynaptisch o modulierend auf andere Transmittersysteme Dale’s Prinzip: Aktionspotential eines Neurons führt an allen Synapsen des Axons zur Ausschüttung derselben Neurotransmitter Wirkungsmechanismen von Transmittern o ionotrop o metabotrop (second messenger, G-Protein)  Weiterleitung eines extrazellulären Signals durch Konzentrationsänderung einer intrazellulären chemische Substanz Interaktionen an Rezeptoren: Agonisten, Antagonisten, partielle Agonisten/Antagonisten Pharmakawirkungen auf Transmittersysteme o direkte Wirkung auf Rezeptoren:  (partielle) Agonisten/Antagonisten  reversible/irreversible Bindung o Beeinflussung von Synthese, Speicherung, Freisetzung, Wiederaufnahme oder Abbau o selektiv/spezifisch/versch. Systeme gleichzeitig

Neurotransmitter -

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Charakteristika o Synthese im präsynaptischen Neuron + Speicherung in Vesikeln o aktivitätsabhängige Freisetzung aus präsynaptischem Neuron o Verursachung der gleichen Antwort im postsynaptischen Neuron wie Stimulation des präsynaptischen Neurons o Entfernung aus synaptischem Spalt durch Degradation und/oder zelluläre Aufnahme o vorwiegend Aminosäuren Glutamat o meist exzitatorisch o Synthese aus Glutamin o Glutamat-Rezeptoren  NMDA  AMPA  Kainat GABA o meist inhibitorisch o Synthese aus Glutamat o GABAA-Rezeptor mit GABA-abhängigem Cl- Kanal Acetylcholin o Entdeckung: elektrische Stimulation des N. Vagus  Reduktion der Herzrate o 10% der Synapsen im ZNS o meist exzitatorisch o afferente Projektionen auf allen Ebenen des ZNS o wichtig für Aufmerksamkeit, Wachheit, Vigilanz o Hauptursprungsorte: Ncl. basalis Meynert, Area septalis, Tectum o Synthese aus Acetyl-CoA und Cholin o Spaltung in Acetyl-CoA und Cholin im synaptischen Spalt  Ansatz für ACh-Esterase-Hemmer o ACh-Rezeptoren  nikotinerg  muskarinerg

Neuromodulatoren biogene Amine

Monoamine

Histamin

Katecholamine

Serotonin

Neuropeptide

Tyramin

Putrescin, Cadaverin

Enkephaline, Oxytocin, Insulin,…

Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin -

Monoaminerge Systeme o teilweise unmyelinisierte Axone o synaptische und extrasynaptische Freisetzung (volume transmission) o dienen nicht der schnellen und exakten Signalübertragung  eher modulierende Wirkung o Noradrenalin: Kerngebiet v.a. Locus coeruleus o Serotonin: Kerngebit v.a. Raphekerne

Vorlesung 3 – Rolle des Serotonin bei der Handlungsüberwachung -

im Alltag ständig Überwachung des eigenen Verhaltens + der Umwelt nötig  Anpassungsreaktionen: Orientierungs-, Schreckreaktionen Handlungsüberwachungssystem signalisiert: o Notwendigkeit o Stärke o Art …der Anpassung

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Trial-by-trial post error adjustments o general: slowing (für Neuorientierung)  post-error slowing o specific: selektive Aufmerksamkeit (für relevante Aufgabe)  wichtigen Input verstärken und unwichtigen Input unterdrücken neuronale Korrelate der Handlungsüberwachung = posteriorer medialer frontaler Cortex (pMFC) EEG Korrelate der Handlungsüberwachung o error-related negativity (ERN) = negative Auslenkung an frontozentralen Elektroden … ms nach Fehler  folgende Positivierung (Pe) von frontal nach parietal  Fehler werden bewusst wahrgenommen o feedback-related negativity (FRN) = negative Auslenkung … ms nach ausbleibendem Feedback  folgende Postivierung  muss nicht bewusst sein (trial-error-learning) o N2

Serotonin (5-HT) -

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monoaminerger Neuromodulator mind. 14 Rezeptortypen (5HT3: ionotrob, alle anderen metabotrop) verschiedene serotonerge Neurone (z.B. mit/ohne Rücktransport und Wiederaufnahme) Synthese aus Tryptophan (essentielle Aminosäure, die über Nahrung aufgenommen wird) Abbau über Monoaminoxidase (MAO-A)  Ausscheidung über Niere komplexe und nicht vollständig verstandene Funktionen o Verarbeitung von Belohnung und Bestrafung o instrumentelles und Pavlovsches Lernen o emotionale Regulation o Verhaltenshemmung o Handlungsüberwachung und -anpassung o serotonerge Medikamente bei verschiedenen psychiatrischen Störungen (z.B: Depression, Zwang, Angst)  SSRI = Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (oft weniger starke Abhängigkeit bei Serotonin erhöhenden Medikamenten (unklar warum)) Serotonintransporter (SERT, 5-HTT) o Membranprotein  aktiver Transport von Serotonin aus synaptischen Spalt zurück in präsynaptische Terminale  Beendet Wirkung o Blockieren der Transporter (SSRI) oder Umkehrung der Transportrichtung (MDMA) möglich o Kodierung im Gen SLC6A4 auf Chromosom 17  Längenpolymorphismen in der Promotorregion des Gens  veränderte Expression (Transporterdichte)  lang  viel SERT  weniger Serotonin + kürzer im synaptischen Spalt

Studie -

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2 Versuchsgruppen: 11 S+ (Träger des kurzen Allels  wenig SERT), 11 L+ (Träger des langen Allels  viel SERT) Hypothese: S+  größere ERN (da mehr Serotonin) erste Ergebnisse: keine Effekte auf ERN durch SSRI Weiterentwicklung: o 15 SS, 17 LL o 2 Bedingungen: Kochsalzlösung (Salin) vs. Citalopram (beide Versuchsgruppen in beiden Bedingungen mit 1 Woche Zeit dazwischen) o Ablauf  Infusion  EEG (+weitere Erhebungen, z.B. Blutdruck)  2 Experimente, u.a. Flankierreizaufgabe (auf mittleren Pfeil reagieren, vorher erscheint kongruenter oder inkongruenter Hinweisreiz) und Go/No-Go task o Periphere Wirkungen  erhöhter Blutdruck bei Citalopram  kein Unterschied beim Puls o Unspezifische Wirkungen  kein Unterschied bei Aufmerksamkeit (Trail-Marking Test)  leichte Unterschiede im STAI (nicht signifikant) o relevante Effekte  keine Effekte auf Fehlerrate! (d.h. folgende Effekte können nicht darauf beruhen)  post-error slowing  SS > LL  citalopram > placebo  post-conflict slowing (inkongruente Trials)  keine Effekte  ERN und Pe  keine Effekte  error-related ERPs und PES  größere ERN und Pe sagen größeres PES vorher  Coupling bei LL und citalopram unterbrochen Zusammenfassung o differenzierte Serotonin Effekte auf PES und ERPs  ähnliche Effekte von Genotyp und Substanz auf PES (stärker, je höher Serotonin Level)  Motorinhibition spezifisch für Fehler  keine Effekte auf ERN und Pe o Serotonin scheint Prozesse parallel oder/und nach ERN und Pe zu beeinflsussen o eventuell via serotonergen Projektionen zum STN o aversive Ereignisse erhöhen Feuerraten der Raphé Neurone o Assoziation des SS Genotyp mit erhöhter Sensitivität für Stress, Schreckreaktionen und Risiko für Stimmungsstörungen o FAZIT: wir wissen noch nicht so viel 

Vorlesung 4: Affektive Störungen Charakterisierung -

Symptomatik: abnorme Veränderung von Stimmung und Antrieb (höher/niedriger) typischer Verlauf: klarer Beginn und klares Ende i.d.R. vollständige Remission (keine wesentlichen kognitiven- oder Persönlichkeitsveränderungen)

Endogene Depression -

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Symtomatik o Psychische Symptome  Verstimmung (traurig, schwermütig, hilflos, mürrisch…)  formale Denkstörung (verlangsamt, Einfallsarmut, Gedankenkreisen)  inhaltliche Denkstörung (Schuld, Wahn)  Einengung bis Erstarrung emotionaler Äußerungsmöglichkeiten (Anhedonie, Gefühllosigkeit)  Interessenverlust o psychomotorische und Antriebssymptome (in beide Richtungen)  Hemmung, Bewegungsarmut  Agitiertheit, Unruhe o somatisch-vegetative Symptome  Kraftlosigkeit  Appetitlosigkeit  Gewichtsverlust  Magen-Darm-Beschwerden  Schlafstörungen Einteilung in… o ängstlich-agitiertes depressives Syndrom o gehemmt-apathisches depressives Syndrom o psychosomatisch-vegetatives depressives Syndrom

Manie -

Symptomatik o obligatorisch: gehobene Stimmung, fröhlich-mitreißend, seltener gereizt-aggressiv o mindestens 3 weitere Symptome  überhöhtes Selbstwertgefühl  Konzentrationsstörungen, starke Ablenkbarkeit  Ideenflucht (vom hundersten ins tausendste)  Logorrhoe  Antriebssteigerung  Schlafstörung (meist vermindert)

Neurobiologie der Depression -

Bedingungsfaktoren o genetische Mitbeteiligung (Erstgradangehörige von Patienten mit MDD: 2,5x höheres Risiko) o Gen-Umwelt-Interaktion (Zwillingsstudie mit erkranktem Zwilling: 14,6x höheres Risiko) o genomweite Assoziationsstudien und Kandidatengen-Studien  Gene mit Einfluss auf monoaminerge synaptische Konzentration, Stoffwechsel der Neurotransmitter, Signalweiterleitung, Zellwachstum/-differenzierung, Axon- und Organellenfunktion)  Überlappung der Risikogene für bipolare Störung mit Schizophrenie und ADHS

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Hypothesen o Neurotransmitter-Hypothesen (Dysbalance von Monoaminen und anderen Transmittern  veränderte Rezeptordichte und -empfindlichkeit und Transmitterkonzentration)  Katecholaminmangel  basierend auf antidepressiver Wirkung von Imipramin und MAO-Hemmern und depressionerger Wirkung von Reserpin  funktionelles Defizit mono- bzw. katecholaminerger Systeme  Fokus auf Noradrenalin  kontroverse Datenlage zu Hauptmetabolitenkonzentration in Liquor, Plasma, Urin  post mortem Studie: weniger pigmentierte katecholaminerge Neurone im Locus coeruleus bei Suizidenten  Serotoninmangel  teilweise weniger Serotonin-Metaboliten im Liquor bei Depressiven  veränderte Dichte und Sensitivität von Serotonin-Rezeptorsubtypen  Assoziation wirksamer antidepressive Therapien (Antidepressiva, EKT) mit Erhöhung serotonerger Neurotransmission  Tryptophan-Depletion bei Depressiven in Remission  Rückfall  Paradoxon: negative Verstärker, Verhaltensinhibition und verminderte Impulsivität  erhöhte Serotonin-Ausschüttung (passt nicht zu Mangel bei Depression)  Dopaminmangel  Hemmung der DA-Wiederaufnahme durch trizyklische Antidepressiva  verringerte Metabolitenkonzentration im Liquor  Modulation von DA-Freisetzung im Striatum durch rTMS über PFC  komplexe Interaktion von Dopamin und Serotonin  Kontrolle der Ausschüttung beider Monoamine durch laterale Habenula (Auffälligkeiten bei MDD und bipolaren Störungen) o Neuroendokrinologische Hypothesen  Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde-Achse  Überaktivität mit gesteigerter ACTH- und Cortisolausschüttung  manchmal gestörter Dexamethason-Test (d.h. keine Hemmung der CRH- und ACTHProduktion)  erhöhte ACTH- und Cortisolausschüttung nach Dexamethason-Vorbehandlung und anschließend Gabe von CRH (DEX/CRH-Stimulationstest)  H...