Histopathologie Samenvatting PDF

Preview

Summary

Download Histopathologie Samenvatting PDF

Description

Histopathologie – Prof. Dr. Jo Van Dorpe 1 Basisbegrippen en nomenclatuur 1.1 Inleiding In België is kanker de tweede belangrijkste oorzaak van sterfte na cardiovasculaire ziekten

1.2 Definities en algemene begrippen Neoplasie: nieuwvorming = nieuwe groei Tumor: gezwel (synoniem neoplasie); “een letsel bestaande uit vermeerdering van cellen veroorzaakt door mutaties. De mutaties geven aan de tumorcellen een overlevings- en een groeivoordeel, resulterend in een overdreven groei die onafhankelijk is van externe groeistimuli (= autonome groei)” Tumoren bestaan uit twee basiscomponenten: parenchym (=tumorcellen) + reactief tumorstroma (=bindweefsel met fibroblasten, bloedvaten en cellen van het immuunsysteem: lymfocyten, macrofagen, neutrofiele granulocyten …). Het stroma speelt een belangrijke rol bij de groei en verspreiding van tumoren. Desmoplastische stromareactie: celarm stroma met veel collageenvezels Benigne tumor: geen invasie of destructie van weefsels of organen in buurt van tumor. Geen metastasen. Maligne tumor: wel invasie en destructie van nabijgelegen structuren. Metastasen. Kanker: maligne tumor

1.3 Naamgeving van tumoren Op basis van klinisch gedrag (kolom) en het weefsel waaruit de tumor is ontstaan (rij) (vbn op p.6-7 in cursus)

1 Estee

2017

Opmerkingen i.v.m. naamgeving van tumoren:     

Carcinomen zijn veel frequenter dan sarcomen. Sommige goedaardige tumoren van steunweefsels zijn wel zeer frequent: vb.: lipoma, angioma, fibroma … Tumoren die ontstaan uit steunweefsels worden ook mesenchymale tumoren of weke delentumoren genoemd. Soms is niet geweten uit welk celtype een tumor is ontstaan. Sommige tumoren worden aangeduid met een eponiem: vb. Warthin-tumor, Burkittlymfoom, Ewing-sarcoma. In sommige weefsels is er een opmerkelijke variatie van tumoren die er kunnen uit ontstaan: cf. de complexe classificaties van epitheliale speekselkliertumoren (met erg veel subtypes van adenomen en carcinomen) en van tandtumoren.

1.4 Vereenvoudigde indeling van maligne tumoren NOG EENS BEKIJKEN, Ik kan er niet veel uit opmaken. Adenocarcinomen:  uit klierepitheel Prostaatadenocarcinoma, Colonadenocarcinoma; Longadenocarcinoma; en Borstadenocarcinoma. Plaveiselcelcarcinoma (= squameus carcinoma = spinocellulair carcinoma) :  uit plaveiselcellen Huid, mond, farynx (=keelholte), larynx(=strottenhoofd), slokdarm, long, anus en cervix Leukemieën:  uit witte cellijn  Acute lymfoblastenleukemie (ALL)  Acute myeloïde leukemia (AML)  Chronische lymfocytenleukemie (CLL)  Chronische myeloïde leukemie (CML) Lymfomen: uit lymfocyten  Hodgkin-lymfomen: aanwezigheid van Reed-Sternberg-cel (2 of meer kernen)  Non-Hodgkin-lymfomen

2 Estee

2017

1.5 Kenmerken van benigne versus maligne tumoren 1.5.1 Differentiatie en anaplasie Differentiatie: mate waarin het neoplastisch parenchym lijkt op de overeenkomstige normale cellen, zowel morfologisch als functioneel. Anaplasie = gebrek aan differentiatie.

Differentiatie/anaplasie

Benigne Goed gedifferentieerd; bootsen normale cellen/weefsels na

Maligne Vaak minder differentiatie; soms anaplastisch

Verlies aan differentiatie gaat gepaard met:  Celpleomorfie/Celatypie: tumorcellen variëren in vorm en grootte  Kernatypie: abnormale nucleaire morfologie (grotere kernen, hyperchromasie (kernen kleuren donkerder), kernpleomorfie (onregelmatige vorm), onregelmatig verspreid chromatine, abnormaal grote nucleonen,…)  Mitosen: toename van mitotische activiteit of asymmetrische en bizarre mitotische figuren (profase, metafase, anafase, telofase)

  1.5.2 

 

1.5.3

Verlies van polariteit: verstoorde orientatie van de tumorcellen Andere: Necrose (als angiogenese de tumorgroei niet kan volgen), apoptose, tumorale reuscellen Groei De groeisnelheid van een tumor is afhankelijk van: de verdubbelingstijd van tumorcellen, de fractie van tumorcellen in de proliferatieve pool (groeifractie), en de mate en snelheid waarmee tumorcellen afsterven. De groei van een tumor hangt af van in welke mate er overmaat van celproductie t.o.v. celverlies is. De groeisnelheid van een tumor bepaalt voor een belangrijk deel de gevoeligheid voor chemotherapie. Benigne Maligne Meestal traag en progressief; Meestal snelgroeiend, maar kan groei kan stoppen; soms misleidend zijn; mitosefiguren Groei regressie; mitosen zeldzaam en vaak talrijk en soms abnormaal normaal

Invasie

Lokale invasie

Benigne Meestal cohesieve, goed omschreven letsels die niet invaderen in de omgevende weefsels. Ze blijven lokaal. Therapie: enucleatie1

1.5.4 Metastasering Ondubbelzinnig kenmerk van maligne tumor! Benigne

Maligne Lokaal infiltreren en invasief in de omgevende weefsels. Destructief.

Maligne

1 Enucleatie= chirurgische ingreep die erin bestaat een orgaan of een tumor volledig weg te nemen

3 Estee

2017

Geen

Frequent; meer bij grote en weinig gedifferentieerde tumoren.

Metastasen

Drie pathways:  Lymfatische metastasering: langs lymfevaten naar lymfeklieren. (Meer frequent bij carcinomen dan bij sarcomen; epitheel>steunweefsel)  Hematogene metastasering: langs bloedvaten naar organen op afstand: vaak longen, lever, bot, hersenen …  Directe ‘seeding’ van lichaamsholten en oppervlakten: peritoneale en pleurale metastasen.

SAMENVATTING van de kenmerken van benigne en maligne tumoren

4 Estee

2017

2 Epidemiologie 2.1 Omgevingsfactoren Voor veel tumoren zijn er grote geografische verschillen die niet kunnen worden verklaard door genetische verschillen. Dit suggereert een belangrijke rol voor omgevingsfactoren bij het ontstaan van kanker. (Vb: Maagadenocarcinomen in Japan en Colonadenocarcinomen in Europa en U.S.A.)  Roken: kanker van long, mond, farynx, larynx, slokdarm, pancreas en blaas  Alcohol: kanker van mond, farynx, larynx, slokdarm en lever (na levercirrhose)  Dieet  Obesitas  Infecties: virussen, bacteriën,… (vb. HPV, HBV, HCV, helicobacter pylori,…)  UV-licht  Carcinogenen in de omgeving: asbest, houtstof, benzeen,…

2.2 Leeftijd De meeste carcinomen komen voor bij >55j. Oorzaken:  Opstapeling van somatische mutaties;  Verminderde immuuncompetentie. Kinderen: ander type tumoren: o.a. leukemieën en bepaalde hersentumoren.

2.3 Genetische predispositie Autosomaal dominant erfelijke kankersyndromen  Erfelijk retinoblastoom (kanker in het netvlies van het oog)  Erfelijke colonkanker: o Familiale Adenomateuze Polyposis2 (FAP) = adenomatous polyposis coli (APC) o Hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC)3  BRCA1- en BRCA2-gen-mutaties (borstkanker) Susceptibiliteitsgenen Voor veel kankers bestaan er vatbaarheidsgenen: genen die de kans op een bepaald kanker licht doen toenemen. Een vb. is een polymorfisme (= variant) van een gen dat codeert voor een bepaald enzyme dat een deel is van cytochrome P-450. Dit polymorfisme geeft een verhoogd risico op longkanker bij rokers. Dit is ook een mooi voorbeeld hoe erfelijke en omgevingsfactoren met elkaar interageren.

2.4 Andere predisponerende factoren Chronische inflammatie:  Niet-helende wonden  plaveiselcelcarcinoom  Hepatitis B/C  leverkanker  Helicobacter pylori  maagkanker

2 Bij mensen met FAP ontstaan door een mutatie nog vóór het 30e levensjaar 100 tot 2500 poliepen in de dikke darm, die bijna 100% kans geven op het ontstaan van dikke darmkanker. 3HNPCC = Lynch syndroom: verhoogde kans op colonkanker door een mutatie in 1 van de 5 betrokken genen

5 Estee

2017

Mechanisme: door chronische weefselbeschadiging wordt de productie van groeifactoren en cytokines gestimuleerd, zo wordt ook de celdeling gestimuleerd (en dus ook de tumorgroei). Precursorletsels  Actinische keratosen van de huid (zie verder)  Leukoplakie van de mondmucosa (zie verder)  Adenomen van de colonmucosa (zie hoger en verder) Opmerking: veel goedaardige tumoren zijn geen voorlopers van maligne tumoren!

3 De moleculaire basis van kanker 3.1 Inleiding Kanker wordt steeds veroorzaakt door niet-dodelijke schade van DNA. Deze schade kan veroorzaakt worden door omgevingsfactoren, erfelijke mutaties, of kan spontaan en random ontstaan (“bad luck”).De tumorcellen worden allemaal gevormd uit één enkele beschadigde precursorcel (= klonen). Er zijn vier soorten genen betrokken bij de mutaties (=genetische schade), en ondanks hun naamgeving komen ze ook voor in normale cellen en hebben ze niets te maken met kanker:  Proto-oncogenen: stimuleren de celgroei en celdeling (proliferatie)  Tumorsuppressorgenen: inhiberen de celgroei en proliferatie  Genen betrokken bij apoptose4: zorgen voor een geprogrammeerde celdood  Genen betrokken bij de DNA-repair: herstellen mutaties in het DNA Het is pas als er in deze genen zélf een mutatie is dat het fout loopt en kan lijden tot kanker.

4 Belangrijk: Embryologie: verdwijnen vliezen tss vingers ; remodelering van weefsels: involutie van borsten na zwangerschap; vernieuwing van cellen in lichaam

6 Estee

2017

3.2 Carcinogenese als resultaat van toenemende opstapeling van verschillende mutaties Maligne tumoren worden gekenmerkt door overdreven groei, invasiviteit en de mogelijkheid om te metastaseren. Deze maligne kenmerken worden veroorzaakt door genomische veranderingen die de expressie en functie van “sleutelgenen” wijzigen. 



Driver-mutaties: mutaties die direct aanleiding geven tot een selectief groeivoordeel van de tumorcel. Meestal is één mutatie niet voldoende om het volledige kankerfenotype (= volledig maligne potentieel) te induceren. Bijna altijd zijn bijkomende “driver”-mutaties nodig. Eerste driver-mutatie = initiërende mutatie. Passenger-mutaties: mutaties die geen direct groeivoordeel geven aan de tumorcel. Vb: mutaties in genen betrokken bij DNA-repair geven genomische instabiliteit, waardoor andere mutaties minder goed gecorrigeerd worden en er een versnelde opstapeling is van steeds meer mutaties. Hieruit ontstaan er zowel nieuwe driver- als passenger-mutaties.

3.3 Tumorheterogeniteit Tumoren zijn monoklonaal, dus de tumorcellen bevatten allemaal hetzelfde genetische DNA. Door toenemende ontwikkeling ontstaan er in de verschillende cellen bijkomende mutaties die niet in alle cellen aanwezig zijn. → tumorheterogeniteit. Ze zijn bijvoorbeeld verschillend van vorm, in de expressie van genen of in hun vermogen zich door het lichaam te verplaatsen. Die verschillen maken het moeilijk kanker te diagnosticeren en te behandelen. Er is vervolgens selectie van subklonen met groeivoordeel (Darwiniaanse selectie: “survival of the fittest”). Voorbeelden:  ↓ nood aan groeifactoren;  Weinig antigeen (immuunrespons gastheer ↓);  Invasief en metastaserend potentieel ↑. !!! Deze selectie verklaart ook het overleven van subclonen na chemotherapie of radiotherapie. Recidieven van kankers zijn vaak niet meer gevoelig aan de initiële therapie, omdat er zich resistente subclonen hebben ontwikkeld.

3.4 Epigenetische afwijkingen in tumorcellen = DNA-modificatie ≠ mutatie

CpG-eilandjes: sequenties met veel cytosines, gevolgd door een guanine

7 Estee

2017

DNA-methylaties en histonmodificaties (methylatie, acetylatie, fosforylatie) zijn beide reversibel. Promotermethylatie speelt een belangrijke rol in de “silencing” van tumorsuppressorgenen.

3.5 Hallmarks of Cancer Alle kankers tonen een aantal belangrijke kenmerken/wijzigingen in de celfysiologie. 1. Kankercellen krijgen autonoom voldoende groeisignalen 2. Kankercellen zijn ongevoelig voor groei-inhiberende signalen 3. Kankercellen hebben een gewijzigd metabolisme 4. Kankercellen ontsnappen aan apoptose 5. Kankercellen hebben een eindeloos replicatief potentieel (immortaliteit): 6. Kankercellen induceren angiogenesis 7. Kankercellen kunnen invaderen en metastaseren. 8. Kankercellen kunnen ontsnappen aan het immuniteitssysteem 3.5.1 Kankercellen krijgen autonoom voldoende groeisignalen Kankercellen kunnen prolifereren zonder externe groeistimuli, meestal door activatie van oncogenen (=mutatie van proto-oncogenen). Ze stimuleren de celgroei door oncoproteïnen te synthetiseren, die de normale celgroei en deling gaan uitlokken, maar ze hebben geen externe prikkel nodig en beginnen dus vanuit het niets te delen.  veroorzaakt door mutaties in proto-oncogenen die coderen voor: a) Groeifactoren b) Groeifactorreceptoren c) Cytoplasmatische componenten van de signaaltransductiecascade d) Transcriptiefactoren e) Celcycluscomponenten

8 Estee

2017

a) Groeifactoren Normale cellen hebben groeifactoren nodig om te kunnen groeien en prolifereren. Paracriene stimulatie: naburige cellen secreteren groeifactoren die binden op cel. Autocriene stimulatie: cel produceert eigen groeifactoren en stimuleren dus zichzelf. b) Groeifactorreceptoren Een groot aantal oncogenen coderen voor groeifactorreceptoren. Receptor-tyrosinekinasen spelen een belangrijke rol in kanker. Het zijn transmembraaneiwitten met een extracellulair domein dat een ligand (bijvoorbeeld een groeifactor) kan binden en een cytoplasmatisch tyrosinekinase-domein dat geactiveerd wordt door binding van een specifieke groeifactor. (tyrosinekinase: enzyme dat eiwit fosforyleert op tyrosine). Door mutaties kunnen groeifactorreceptoren constitutief actief worden: d.w.z. zonder activatie door een groeifactor. Mechanismen van activatie van oncogenen = DNA-alteraties 1) Substitutie, insertie en deletie (=indels) 2) Amplificaties: meer kopies van een gen 3) Herschikkingen: inversies en translocaties (beiden met vorming van fusiegenen) Voorbeelden:  EGFR (epidermal growth factor receptor)  substituties of indels  longadenocarcinomen  HER2  amplificatie  borst- en maagadenocarcinomen  ALK (receptore-tyrosinekinase)  inversie  fusie ALK-gen en EML4-gen  longadenocarcinomen Bij de behandeling van kanker bestaat er sinds kort een nieuwe therapie “Targeted therapy” of “precision medicine”: inhibitie van gemuteerde eiwitten dmv  Antilichamen blokkeren HER2-receptor  Inhibitoren van EGFR (gefitinib en erlotinib) en ALK(crizotinib) (=small molecules) zorgen voor een inhibitie van de tumorgroei en stimuleren de tumorregressie en apoptose. Nadelen targeted therapy: geen definitieve genezing en vaak resistentie. Voordelen: gepersonaliseerde behandeling met minder kans op neveneffecten itt chemo, radiotherapie

9 Estee

2017

c) Cytoplasmatische componenten van een signaaltransductiecascade Receptor-tyrosinekinase pathway = MAP-kinase pathway: 2 groeifactoren binden op 2 receptoren  komen dichter bijeen en vormen een dimeer  fosforyleert zichzelf  actief!  signaal doorgeven aan RAS (géén enzym)  RAF (wel enzym)  MAP-kinase-kinase (=MEK)  MAP-kinase RAS-mutaties RASgenen: HRAS, KRAS en NRAS. RAS is het meest gemuteerde proto-oncogeen in tumoren bij de mens: 15 tot 20 % van alle humane tumoren exprimeren gemuteerde RAS-proteïnen. BRAF-mutaties: >50% van de melanomen

DNA-alteraties in non-receptortyrosinekinasen (geen membraaneiwitten) Gelokaliseerd in het cytoplasma of de kern. Activeren signaaltransductiecascades op een zelfde manier als receptor-tyrosinekinasen (dus door fosforylatie van tyrosines in eiwitten in signaaltransductiecascades die hierdoor geactiveerd worden). Voorbeeld: Bij CML wordt er een fusiegen gevormd tussen het ABL-gen en het BCR-gen dmv translocatie. Het ABL-deel zorgt voor de non-receptor-tyrosinekinase en het BCL-deel zorgt voor zelfassociatie ( binding aan andere BCR-ABL-fusiegenen). Dit fusiegen is de initiërende mutatie bij CML. Men noemt het chromosoom dat het BCR-ABL-fusiegen draagt ook wel het Philadelphia-chromosoom. Behandeling CML: pil Imatinib voor de rest van het leven. Stamcellen blijven immers bestaan dus bij stop pil  terug leukemie. Werking Imatinib (=inhibitor): Imatinib bindt op bindingsplaats ATP zodat de reactie ATP  ADP + P niet meer kan doorgaan en zodat het substraat niet meer kan geactiveerd worden door fosforylatie (P substraat).

+

(zelfde mechanisme als gefitinib en erlotinib) d) Transcriptiefactoren (=eiwitten) Voorbeeld: MYC activeert de transcriptie van talrijke genen betrokken bij de celproliferatie. Door translocatie wordt er een fusiegen gevormd tussen een promotor en het coderend deel van MYC. Zo denken de transcriptie-eiwitten dus dat ze het IgH gen aan het afschrijven zijn, terwijl ze eigenlijk het MYC-gen lezen.  Burkitt-lymfoma. 10 Estee

2017

e) Celcycluscomponenten Cycline D’s (D1, D2 en D3) spelen een belangrijke rol in de celcyclus (S-fase, G1, G2): cycline D1 wordt geactiveerd door amplificatie of translocatie CDK’s (= cycline-dependent kinase): CDK4 wordt geactiveerd door amplificatie 3.5.2 Kankercellen zijn ongevoelig voor groei-inhiberende signalen Tumorsuppressorgenen inhiberen celgroei en proliferatie. a) Retinoblastoma-gen Verlies van functie van het retinoblastoma-gen (=tsg) veroorzaakt retinoblastoma (= maligne tumor in netvlies bij kinderen). 40% is autosomaal dominant, 60% niet-erfelijk. Maar risico op retinoblastoma is 10.000x groter bij dragers van het gemuteerde RB-gen en er is ook een verhoogd risico op andere sarcomen. Two-hit hypothesis of oncogenesis:  Familiale vorm: één hit is aanwezig in een kiemcel (en hierdoor aanwezig in alle cellen in het lichaam); een tweede hit in een somatische cel in de retina is voldoende om een retinoblastoma te krijgen.  Sporadische vorm: beide hits moeten verworven worden in een somatische cel.



Werking RB-eiwit: Cel in rust: het gehypofosforyleerde retinoblastoma-eiwit vormt een complex met de transcriptiefactor E2F. Bij celdeling: het retinoblastoma-eiwit wordt gefosforyleerd. Hierdoor komt de transcriptiefactor E2F vrij. Deze transcriptiefactor geeft activatie van genen nodig voor DNA-replicatie (S-fase). Het gehypofosforyleerde retinoblastoma-eiwit inhibeert dus de overgang van een cel van de G1fase naar de S-fase. Het RB-gen (=tsg) remt de werking van het RB-eiwit, maar als er een mutatie in het RB-gen is gaat de werking van het RB-eiwit gewoon verder en prolifereert de cel ongeremd.

RB-eiwit kan ook worden geïnhibeerd door virale eiwit E7 van HPV: E7 bindt met het RB-eiwit transcriptiefactor E2F kan niet binden met het RB-eiwit.

11 Estee

2017

 

Opmerking: Voor activatie proto-oncogeen is een mutatie in één allel voldoende Voor inactivatie van tumorsuppressor of DNA-herstel-enzyme is inactivatie van beide allelen is nodig!

f) Proteïne 53, “guardian of the genome”= pro-apoptotisch eiwit TP53-gen = meest gemuteerde gen in humane kankers (50% van alle kankers). Zeldzaam erfelijk syndroom (het Li-Fraumeni syndroom):  Door kiemcelmutatie in één TP53-allel  Risico op ontwikkelen van kanker: x25  Kanker op jongere leeftijd  Meer kans op multiple tumoren Virus: E6-eiwit van HPV bindt op p53 en stimuleert p53 afbraak  geen DNA-herstel/apoptose  overerving van DNA-schade naar de dochtercellen  opstapeling mutaties kanker Werking p53: p53 wordt geactiveerd (gefosforyleerd) door DNA-schade:  Schade niet te groot  celcyclus-arrest en herstel van de DNA-schade  Schade te groot  apoptose g) Andere tumorsuppressoren  APC (=FAP): speelt een rol bij familiale colonkanker (adenomatous polyposis coli) en sporadische colonkanker.  P16  PATCHED (PTCH): tumorsuppressor in sonic hedgehog-signaaltransductiecascade. Mutatie in PTCH?  Syndroom van Gorlin = talrijke basaalcelcarcinomen van de huid. Gemuteerd in 20 tot 50% van basaalcelcarcinomen (de meest voorkomende maligniteit bij de mens). Behandeling: sonic-hedgehog pathway-antagonisten.  NF1: kiemcelmutaties in dit veroorzaken neurofibromatosis type 1. 3.5.3 Kankercellen hebben een gewijzigd metabolisme Warburg-effect (= aerobe glycolyse): zelfs als er veel zuurstof is:  Verhoogde opname van glucose in tumorcellen  Omzett...