Karcynogeneza konspekt PDF

Preview

Summary

Dermatologia - wykład nr.1...

Description

KARCYNOGENEZA CZYLI NOWOTWORZENIE  zmiany zachodzące w komórce organizmu, prowadzące do powstania nowotworu.  wieloetapowy proces zachodzący na poziomie DNA komórki Zmiany mogą zachodzić na wielu poziomach:  mutacji pojedynczych genów  mutacji chromosomalnych  zmiany ekspresji genów, np. w wyniku metylacji  w wyniku włączenia do genomu genów wirusa onkogennego. ETAPY NOWOTWORZENIA  inicjacja,  promocja  progresja INICJACJA - Na etapie inicjacji pojawia się pojedyncza mutacja DNA. Może ona powstać spontanicznie lub pod wpływem karcynogenu. W normalnych warunkach takie pojedyncze mutacje są rozpoznawane i naprawiane przez komórkowe systemy naprawcze. Gdy uszkodzenie DNA jest zbyt poważne, żeby mogło być naprawione, komórka popełnia "samobójstwo" wchodząc na szlak APOPTOZY. Jeśli jednak mutacja nie zostanie naprawiona, ani nie spowoduje rozpoczęcia apoptozy (pozostanie niezauważona przez systemy kontrolujące stan DNA), komórka będzie żyła dalej. Miejsce w genomie, gdzie ta mutacja zaszła, oraz czynniki, z jakimi komórka spotka się w swojej dalszej egzystencji, decydują, czy wejdzie w kolejny etap nowotworzenia.



Za zainicjowane uważa się komórki, w których zaszła, i przetrwała, mutacja w obrębie genów krytycznych odpowiadających za kontrolę cyklu życiowego, np. genów regulatorowych, supresorowych czy protoonkogenów. APOPTOZA -zaprogramowana śmierć komórki– dzięki temu mechanizmowi usuwane są zużyte lub uszkodzone komórki.  Można ją przyrównać do zaplanowanego samobójstwa komórki, mającego na celu dobro całego organizmu.  apoptoza jest zjawiskiem naturalnym w rozwoju i życiu organizmów; CZYNNIKI RAKOTWÓRCZE, KARCYNOGENY, KANCEROGENY -czynnik, który powodując mutację materiału genetycznego, przyczynia się do rozwoju choroby nowotworowej. PODZIAŁ CZYNNIKÓW RAKOTWÓRCZYCH  czynnik fizyczne  Czynniki chemiczne  Czynniki biologiczne Karcynogeny fizyczne  promieniowanie jonizujące  promieniowanie UV Karcynogeny chemiczne  arsen (→ rak wątroby i oskrzeli),  azbest (→ rak oskrzeli i śródbłoniak),  aminy aromatyczne (→ rak pęcherza),  benzen (→ białaczki),  nikiel (→ rak oskrzeli i zatok przynosowych),  chlorek winylu (→ rak wątrobowokomórkowy),  alkohol (→ rak jamy ustnej, przełyku i krtani),  alkilowane cytostatyki (→ białaczki),  stilbestro - DES (→ gruczolak wątroby, rak pochwy),  oxymetholon - syntetyczny androgen (→ rak wątroby),  thorotrast - kontrast do analizy rentgenowskiej (→ naczyniomięsak),  związki powstające w czasie niepełnego spalenia (niekoniecznie papierosów), dioksyny  aflatoksyna – wytwarzana przez pleśń z rodzaju Aspergillus Czynniki biologiczne Wirusy onkogenne  herpeswirus 8 – mięsak Kaposiego  HPV – Ludzki wirus brodawczaka – rak szyjki macicy, rak sromu, rak prącia  HBV, HCV – Wirus zapalenia wątroby typu B i C – rak wątrobowokomórkowy  EBV – Wirus Epsteina-Barr – ziarnica złośliwa (prawdopodobnie), rak jamy nosowo-gardłowej, chłoniak Burkitta, niektóre rzadkie postacie chłoniaków  HTLV-I i HTLV-II – ostra białaczka z limfocytów T Zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwory, nie wynikające z ingerencji w materiał genetyczny jest związane z takimi patogenami jak:

 HIV – sam nie jest wirusem onkogennym, ale zwiększa ryzyka wystąpienia różnych nowotworów z powodu obniżenia odporności organizmu, który słabiej zwalcza komórki nowotworowe, a także w związku z transaktywacją innych, onkogennych wirusów (HPV i EpsteinaBarr)  Schistosoma haematobium – zwiększone ryzyko raka pęcherza moczowego  Helicobacter pylori – prawdopodobnie (niepotwierdzone) zwiększone ryzyko chłoniaka żołądka z komórek B, a także raka żołądka 

Spożycie alkoholu  Spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko wystąpienia różnych rodzajów raka, ale mechanizm, przez jaki etanol miałby zwiększać to prawdopodobieństwo, nie jest znany. KOKARCINOGENY (KOKANCEROGENY) substancje, które same nie mają działania rakotwórczego, ale potęgują działanie czynników bezpośrednich i prokancerogenów – najlepiej spośród nich poznany jest olejek krotonowy. ANTYONKOGEN - GEN SUPRESOROWY – geny które są bezpośrednio zaangażowane w proces cyklu komórkowego, odpowiadają za stabilność genetyczną komórki. Ich produkty działają  hamująco na odpowiednich etapach cyklu komórkowego prowadzą aktywność antymutagenną komórki.  mają za zadanie naprawiać wszystkie uszkodzenia i zmiany zachodzące na poziomie DNA.

  

Najważniejszą funkcją antyonkogenu jest na zapobieganie rozwojowi choroby nowotworowej. Tego rodzaju antyonkogeny są nazywane supresorami nowotworowymi. Klasycznymi supresorami nowotworowymi są RB1 (białko retinoblastomy) oraz P53.

PROTOONKOGEN, jest genem obecnym w prawidłowej komórce, potencjalnie zdolnym do wyzwolenia procesu transformacji nowotworowej. Mutacja powodująca zmianę jego ekspresji sprawia, że przekształca się w onkogen, tj. gen bezpośrednio aktywujący transformację nowotworową komórki. Białka kodowane przez protoonkogeny są w prawidłowych komórkach istotne dla złożonych procesów regulacyjnych, które wyznaczają prawidłowy przebieg różnicowania i proliferacji.  Zmiana prowadząca do przemiany protoonkogenów w onkogeny jest przede wszystkim skutkiem mutacji. ONKOGENY - geny nowotworów. Powstają z protoonkogenów, normalnie biorących udział w regulacji podziałów komórkowych (np. w transdukcji sygnałów, jako czynniki transkrypcyjne). Mutacja zachodząca w protoonkogenie przekształca go w onkogen.

  

Produkt onkogenu pozostaje stale w aktywnej formie, prowadząc do niekontrolowanej proliferacji. Proces przekształcenia protoonkogenu w onkogen nazywamy ONKOGENEZĄ. Komórka, w której dochodzi do niekontrolowanego wzrostu ulega transformacji nowotworowej

PROMOCJA  Etap ten polega na aktywacji onkogenów i zwiększeniu produkcji czynników odpowiedzialnych za wzrost i namnażanie komórek. Jednocześnie zachodzą dalsze mutacje, które nie są naprawiane. Szczególnie niebezpieczne są zmiany w genach odpowiadających za apoptozę i za hamowanie podziałów komórki (np. gen p53). Uszkodzenie właśnie tych rejonów DNA prowadzi do rozwoju nowotworu, prowadzą bowiem do charakterystycznych zmian, obserwowanych w komórkach nowotworowych. Wszystko to prowadzi do niekontrolowanego namnażania (proliferacji) zmutowanych komórek i rozwoju guza. INWERSJA  Czasem jest wyróżniana jako osobny etap. W jej przebiegu powstają kolejne mutacje w komórkach nowotworowych, ujawniają się zmiany fenotypowe (np. inny kształt komórek nowotworowych). PROGRESJA  Nieodwracalny etap, prowadzący do powstania nowotworu. Polega on głównie na pojawianiu się kolejnych zaburzeń molekularnych, przede wszystkim zmian w kariotypie.  W miarę jak uszkodzenia się nakładają, powstają klony zdolne do naciekania i tworzenia przerzutów.  Progresję często nazywa się uzłośliwieniem nowotworu. Karcynogeneza jest procesem wieloletnim, przeciętny okres rozwoju guza o średnicy 1 cm, wynosi ok. 5 lat. Szybkośc rozwoju nowotworu zależy od rodzaju nowotworu i tkanki w której zachodzi karcynogeneza. Dla niektórych nowotworów mogą to być miesiące, dla innych dziesiątki lat.  Różny jest też czas trwania poszczególnych etapów i szybkość przechodzenia komórki z jednego etapu do kolejnego.  Zainicjowane komórki mogą żyć przez wiele lat, nie wchodząc w etap promocji, ale mogą też od razu, albo w krótkim czasie od inicjacji, zacząć dalej mutować.



NOWOTWÓR (ŁAC. NEOPLASMA) grupa chorób, w których komórki organizmu dzielą się w sposób niekontrolowany przez organizm, a nowo powstałe komórki nowotworowe nie różnicują się w typowe komórki tkanki. Utrata kontroli nad podziałami jest związana z mutacjami genów kodujących białka uczestniczące w cyklu komórkowym: protoonkogenami i antyonkogenami.  Mutacje te powodują, że komórka wcale lub niewłaściwie reaguje na sygnały z organizmu. Powstanie nowotworu złośliwego wymaga kilku mutacji, stąd długi, ale najczęściej bezobjawowy okres rozwoju choroby.



U osób z rodzinną skłonnością do nowotworów część tych mutacji jest dziedziczona.



Dziedziną medycyny zajmującą się rozpoznawaniem i leczeniem chorób nowotworowych jest onkologia

PODZIAŁ NOWOTWORÓW:  nowotwór łagodny (neoplasma benignum)  nowotwór złośliwy (neoplasma malignom) NOWOTWÓR ŁAGODNY,  utworzony z tkanek zróżnicowanych i dojrzałych, o budowie mało odbiegającej od obrazu prawidłowych tkanek.  Jest dobrze ograniczony,  często otorbiony,  rośnie wolno, rozprężająco (uciskając sąsiadujące tkanki),  nie daje przerzutów, a po należytym jego usunięciu nie powstaje wznowa (ponowny rozrost nowotworu w tym samym miejscu)  jest całkowicie wyleczalny.  Jego szkodliwy wpływ na ustrój może być spowodowany wydzielaniem hormonu, krwawieniami, czy też zamknięciem światła naczynia, uciskiem nerwu albo umiejscowieniem w ważnym dla życia narządzie np. sercu, rdzeniu kręgowym. NOWOTWÓR ZŁOŚLIWY (ŁAC. NEOPLASMA MALIGNUM)  nowotwór o małym zróżnicowaniu tkanek, za to o skłonności do odrywania się komórek.  Komórki nowotworów złośliwych nie trzymają się miejsca, w którym powstały. Potrafią oderwać się od rosnącego guza, dotrzeć do naczyń krwionośnych i zawędrować wraz z krwią lub chłonką w odległe miejsce organizmu, gdzie dają początek nowemu guzowi.  Doprowadza to do powstawania nowych guzów, tzw. przerzutów, może doprowadzić do śmierci.  Daje częste wznowy.  Charakteryzuje się szybkim wzrostem, atypią i brakiem torebki, czym różni się od nowotworu niezłośliwego. Przykłady nowotworów złośliwych 1.Nowotwór anaplastyczny – typ nowotworu całkowicie niezróżnicowanego, o bardzo wysokiej złośliwości. 2.Mięsak -to ogólna nazwa dla wszystkich nowotworów złośliwych pochodzenia nienabłonkowego. Mięsaki u ludzi występują znacznie rzadziej niż raki 3. RAK (ŁAC. CARCINOMA) -Nowotwory złośliwe wywodzące się z tkanki nabłonkowej.

STANY PRZEDRAKOWE - Jednostki chorobowe, na podłożu których – statystycznie częściej rozwija się nowotwór złośliwy. Do takich zmian zalicza się np. modzelowaty wrzód trawienny żołądka, wrzodziejące zapalenie jelita grubego,



Klasyfikacja raków W zależności od nabłonka, z którego wywodzi się nowotwór: 1. Gruczolakoraki 2. Raki płaskonabłonkowe 3. Raki urotelialne III. W zależności od stopnia zaawansowania  Rak przedinwazyjny - Nowotwór w początkowym stadium rozwoju, komórki rakowe nie przekraczają błony podstawnej nabłonka (usunięcie zmienionej tkanki w tym okresie choroby gwarantuje pełne wyleczenie). Rak w okresie wczesnej inwazji.  W odniesieniu do niektórych lokalizacji (np. raka szyjki macicy) wyróżnia się takie stadium, w którym – przy dostatecznie szerokim miejscowym usunięciu zmiany – nie ma ryzyka wznowy lub przerzutów guza. Podobną kategorię "wczesnego raka" wyróżniono dla raka żołądka (ang. early gastric carcinoma). Rak w okresie naciekania  Naciekanie podścieliska jest na tyle głębokie, że istnieje prawdopodobieństwo przedostania się komórek rakowych do naczyń chłonnych lub krwionośnych, a w związku z tym pojawienia się przerzutów. 4. Chłoniak - to grupa nowotworów występujących w układzie limfatycznym/chłonnym, a więc w śledzionie, tkance limfatycznej błony nosowej, gardłowej i przewodu pokarmowego. Najczęściej chłoniak występuje w węzłach chłonnych. 5. Potworniak (łac. Teratoma), nowotwór wywodzący się z wielopotencjalnych komórek zarodkowych, w których dochodzi do ich rozrostu i różnicowania się w linie zawierające cechy wszystkich listków zarodkowych.  Guzy te nie mają jednorodnej budowy histologicznej, stanowią mieszaninę bezładnie przemieszanych, rozmaitych tkanek. 6. Glejaki grupa nowotworów centralnego układu nerwowego wywodzących się z komórek glejowych (stanowiących zrąb tkanki nerwowej i pełniącej wobec neuronów funkcje podporowe, odżywcze oraz naprawcze). NAJCZĘSTSZE NOWOTWOTY ZŁOŚLIWE u kobiet:

   

sutek (12,88%), oskrzela i płuca (12,06%), okrężnica (7,63%), jajnik (5,80%),

u mężczyzn:  oskrzela i płuca (33,20%),  żołądek (7,56%),  gruczoł krokowy (6,94%),  okrężnica (5,90%),



Częstość występowania i proporcje zachorowalności na nowotwory złośliwe w poszczególnych krajach różnią się znacznie między

sobą. Jest to spowodowane różnicami wieku w poszczególnych populacjach, czynnikami rasowymi oraz zachowaniami kulturowymi i obyczajami dietetycznymi, z których wiele może mieć wpływ na powstawanie nowotworów.



Dysplazja nieprawidłowości w wyglądzie komórek (zmiany cytologiczne) oraz zaburzenia w architekturze nabłonka wskazujące na wczesny krok w kierunku transformacji nowotworowej,





Zjawisko polega na stopniowej przebudowie dotychczas zdrowego narządu



Jest to zmiana przednowotworowa

To zaburzone różnicowanie jest ograniczone do warstwy nabłonkowej (dysplazja dotyczy głównie nabłonka i tkanki łącznej) i nie ulega inwazji do głębszych tkanek - nie przekracza błony podstawnej



Zmiany dysplastyczne charakteryzują się  zaburzeniami budowy komórek (polimorfizm, nieprawidłowości jąder),  ich dojrzewania  różnicowania (liczne mitozy)  struktury (utrata biegunowości komórek i warstwowości jąder).

 

zmiany dysplastyczne stają się podłożem rozwoju raka inwazyjnego w 1,5 do 40% przypadków. zmiany dysplastyczne mogą się cofnąć spontanicznie, ale jeśli są rozpoznane to muszą być usunięte .

Dysplazja ma różne stopnie zaawansowania,  1 stopień - (Dysplazja małego stopnia) - nieznaczne zaawansowanie dysplazji; komórki dysplastyczne zlokalizowane w 1/3 dolnej nabłonka  2 stopień - (Dysplazja średniego stopnia) - komórki dysplastyczne zlokalizowane w 2/3 dolnych nabłonka  3 stopień - (Dysplazja dużego stopnia) - komórki dysplastyczne zlokalizowane ponadto w górnej 1/3 nabłonka, ale nie w całej jego grubości; wygląd komórek praktycznie taki jak komórek nowotworowych



Im wyższy stopień dysplazji tym większe prawdopodobieństwo jej przejścia w raka.

Metaplazja  jest sytuacją, w której komórki zmieniły swój pierwotny, dojrzały typ zróżnicowania w inny typ zróżnicowanych komórek, również dojrzałych, w odpowiedzi adaptacyjnej na ekspozycję na chroniczne podrażnienie, patogen lub karcynogen.  Metaplazja tym różni się od dysplazji, że w przypadku komórek dysplastycznych zmiany są zakodowane w ich genomie i są przekazywane komórkom potomnym....