Tema 11. Trastornos del desarrollo sexual PDF

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TEMA 11. TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL

DIF ERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL

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Diferenciación sexual normal: 

Sexo cromosómico (genético): XY o XX (durante las primeras 8 semanas de gestación se desarrollan igual)



Sexo gonadal: la región SRY del cromosoma Y suprime el desarrollo del ovario y promueve el desarrollo de Leydig, Sertoli y túbulos seminíferos a partir de la 8ª semana de gestación



Sexo fenotípico: transformación del tracto urogenital indiferenciado en las estructuras femeninas y masculinas. Completado 12ª semana de gestación hombre, algo más tarde en mujer. -

Hombres: gracias a hormona antimülleriana (Sertoli), testosterona (Wolff: epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculatorios) y dihidrotestosterona (genitales externos y caracteres secundarios en pubertad)

-

Mujeres: no secreción

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Trastornos del desarrollo sexual (TDS): discordancia entre genitales externos, sexo cromosómico y gonadal. Pueden tener genitales ambiguos al nacimiento. Clasificación:  46XX  46 XY  Del sexo cromosómico

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Inicio de la pubertad: aparición de los pulsos de gonadotrofinas asociadas al sueño (ausencia de desarrollo puberal y pubertad precoz)



Evaluación: 

Hª -

clínica: Exposición prenatal a andrógenos Virilización materna en embarazo Historia familiar de amenorrea o sin hijos (insensibilidad a andrógenos) Historia familiar de mortalidad infantil (HSC) Historia de consanguinidad (enfermedades de herencia recesiva)



Exploración física: - Exploración genital - Anomalías no genitales asociadas - Facies dismórfica



Pruebas de laboratorio: -

Función adrenal: Descartar HSC con electrolitos y 17-OH-progesterona (déficit de 21 – hidroxilasa) Otras causas de HSC (11 – hidroxilasa, 3 -  - 11 - OH - esteroide deshidrogenasa): ACTH, cortisol, DHEA-S, 17-OH-pregnenolona, 11-desoxicortisol, confirmación genética

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Función gonadal: Gonadotrofinas, hormona antimülleriana (marcador de función testicular), esteroides sexuales, test hCG (evalúa normalidad de la síntesis de andrógenos)



Pruebas de imagen: - Ecografía abdominal y pélvica para localizar gónadas - Evaluación estructuras sexuales internas



Clasificación con cariotipo: - XX virilizado - XY subvirilizado - Patrón mixto de cromosomas sexuales

CARIOTIP

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (con elevación de andrógenos) Herencia autosómica recesiva (AR) (= ambos alelos deben estar afectados para que exista enfermedad) _Alteraciones de la esteroidogénesis suprarrenal_  Causa más frecuente de mujer virilizada (95%)  Formas clínicas: - Forma clásica (déficit enzimático grave; inicio al nacimiento): « Forma virilizante simple o compensada: la hiperplasia suprarrenal compensa el déficit de cortisol y aldosterona y no hay clínica de insuficiencia suprarrenal. Sospecharlo en niños con pseudopubertad precoz. En las niñas produce genitales ambiguos como en las formas pierde sal (pseudohermafroditismo)

Déficit 21 – hidroxilasa (HSC clásica)

« Forma grave pierde – sal (80% de las formas clásicas): clínica de insuficiencia suprarrenal aguda en los primeros días/semanas de vida con intolerancia a la alimentación y: ¨ Clínica de hiponatremia ¨ Hiperpotasemia ¨ Hipoglucemia ¨ Acidosis metabólica ¨ Hipotensión al nacimiento ¨ Niñas con genitales ambiguos (causa más frecuente de TDS 46XX: mujer virilizada) - Forma no clásica (déficit moderado; inicio en la infancia / pubertad): « Hirsutismo (60%) Clínica similar al SOP « Oligomenorrea (55%) « Acné (35%) « Pubarquia precoz

 Diagnóstico: - Cribado universal neonatal a las 48 horas del nacimiento mediante determinación basal de 17 – hidroxiprogesterona (las formas no clásicas pueden pasar desapercibidas en este cribado) - Si cribado positivo, confirmación mediante determinación de 17 – hidroxiprogesterona tras estímulo con ACTH o directamente estudio genético

Tratamiento PRENATAL con glucocorticoides en mujeres portadoras: evita la virilización y la pérdida salina. ¡Pero ojito!

 2ª forma más frecuente de HSC (3 – 5%) NO EVITA LA ENFERMEDAD  Estatus hormonal: Cortisol disminuido por bloqueo en su síntesis junto con disminución (secundaria) de aldosterona y aumento del DOCA

Déficit 11 – hidroxilasa

 Grado de virilización (similar al déficit de 21 – hidroxilasa): - Niñas con pseudohermafroditismo (gónadas normales con genitales externos ambiguos) - Niños con pseudopubertad precoz (clínica y diagnóstico a los 2 – 3 años)

 Clínica diferencial: Hipertensión arterial (por aumento del DOCA con potente efecto de retención salina) desde la infancia, hipopotasemia e hiperandrogenismo  Diagnóstico: Análisis de la respuesta de 11 – desoxicortisol al estímulo con ACTH  Estatus hormonal: Déficit de todos los esteroides (glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos) tanto a nivel suprarrenal como gonadal. La síntesis de andrógenos se detiene en el DHEA (andrógeno débil) Déficit 3- β-OHesteroide DH

 Manifestaciones clínicas: Presentación grave en forma de insuficiencia suprarrenal y pérdida salina. Pueden existir formas de comienzo tardío que cursan con virilización y trastornos menstruales. Los varones pueden presentar ginecomastia. Niños (46XY): insuficiente virilización (pseudohermafroditismo) por defecto en la síntesis de testosterona Niñas (46XX): moderada virilización intraútero por acúmulo de DHEA  Diagnóstico: Determinación de los niveles basales de DHEA

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Hiperandrog



TDS testicula



TDS ovotesti

o testicular

CARIOTIPO 46 XY (XY SUBVIRILIZADO)

Clínica

Etiología Déficit de P450scc

HSC Con ↓ andrógenos

Déficit de StAR- HSC lipoide Déficit 3-β-OH-esteroide DH Déficit 17-α-hidroxilasa Disgenesia gonadal

Función testicular anormal (↓ H antimülleriana)

Síntesis anormal de andrógenos Mala respuesta hCG Respuesta anormal a andrógenos con síntesis N Buena

Sd. regresión testicular Sd. de los testes evanescentes Sd. de los conductos de Müller persistentes Déficit de 17- β-hidroxiesteroideDH tipo III Déficit de 5-α- reductasa tipo II Defectos del receptor de LH

Sd. de insensibilidad a andrógenos Mutaciones H antimülleriana o su

· Déficit de andrógenos y fallo adrenal primario con déficit de GC y MC · Suprarrenales ↑ de tamaño, cargadas de lípidos, desplazan abajo riñones · Alteración esteroidogénesis grave, muerte infancia · ↑ 17-OH-pregnenolona y 17-OH-progesterona · Déficit de GC y MC · Déficit de esteroides sexuales (pseudohermafroditismo en varón, infantilismo en mujer) · ↑ corticosterona y 11-DOCA (hiperTA, hipoK) · Genitales externos femeninos, presencia conductos de Müller, estrías gonadales · Pérdida de tejido testicular, fenotipo femenino completo, conductos de Müller atróficos · Pérdida de F testicular en el desarrollo embrionario tardío  genitales externos N, ausencia de conductos de Müller, agonadismo · Mutaciones en el gen de la H antimülleriana  genitales externos masculinos N y posible criptorquidia · Defecto enzimático + frc de la síntesis de testosterona · T ↓ con androstendiona ↑ · Varones con fenotipo femenino y ausencia de estructuras müllerianas y criptorquidia · AR, no conversión a dihidrotestosterona (T/DHT > 10) · Genitales externos femeninos, no estructuras müllerianas. · LH ↑, T ↓, no respuesta hCG · Parcial: sd. Reifenstein · Completo: sd. Morris  talla alta, amenorrea 1ª, genitales externos femeninos con un desarrollo mamario normal, escaso/ausente vello. Testosterona, estradiol y GnRH N o ↑. Los testículos pueden degenerar en disgerminoma. · Estructuras müllerianas persistentes + genitales externos

respuesta hCG

receptor Exposición fetal a fármacos

masculinos + criptorquidia · Fenitoína, fenobarbital

TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL DEL SEXO CROMOSÓMICO

Klinefelter

· 2/3 presentan 45X/46XY y el resto 46XY · 2ª causa de genitales ambiguos tras la HSC

· Estrías gonadales sin folículos · GnRH ↑ y estradiol ↓

· Testículo unilateral y estría gonadal contralateral

· Normales (↓ tamaño pene)

· Fenotipo femenino inmaduro · Escaso desarrollo de caracteres sexuales 2ª

· Ambiguos · 2/3 se desarrollan como mujeres

· Normales

· Estructuras müllerianas infantiles

· Persistencia de conductos de Müller

· Ginecomastia · ↓ del riesgo de cáncer de mama

· Ausencia de desarrollo mamario

· Fenotipo masculino

· Talla alta (EESS y EEII largas) · Retraso mental, alteraciones aprendizaje en adolescencia tardía · Función tiroidea alterada · DM · Función pulmonar alterada · Distribución ginecoide de la grasa · No vello facial ni corporal

· Talla baja · Anomalías somáticas: linfedema de manos y pies, pterigium colli, pliegues cutáneos, tórax en coraza (pezones muy separados), hipertelorismo, retrognatia, epicantus, orejas prominentes de inserción baja, acortamiento del 4º metacarpiano, cubitus valgus, nevus múltiples · Alt. CV: HTA, coartación Ao, válvula aórtica bicúspide · Malf. renales · Hipoacusia neurosensorial. OMC. · SAOS · HipoTD autoinmunitario (20%). DM. · Enfermedad celíaca · Alteraciones del aprendizaje

· 1/3 con características somáticas similares al Turner

· Feminización: estrógenos · Talla baja: GH recombinante ± oxandrolona · Presencia de material del cromosoma Y: resección de tejido gonadal por riesgo de transformación en gonadoblastoma.

· Fenotipo femenino: resección gonadal por riesgo de tumor gonadal · Fenotipo masculino: conservar testículos escrotales y extirpar los intraabdominales y estrías gonadales

· 47XXY (+ frc, + grave) o mosaicos 46 XY/XXY · TDS + frc

Gónadas

· Testículos hialinizados y pequeños · Azoospermia (esterilidad) · Hipogonadismo hipergonadotrópico: GnRH ↑ y testosterona ↓

Mamas

Otros

Disgenesia gonadal mixta

· 50 % 45X (+ grave) · 30 % mosaicos 45X/46XX o 45X/46XY · 20 % cromosoma X con anomalías estructurales · Causa + frc de amenorrea 1ª

Alteració n cromosó mica

Genitale s externos Genitale s internos

Turner

Dx. en la pubertad

TX

· Ginecomastia: cirugía · Hipoandrogenismo: andrógenos

ALTERACIONES DEL DESARROLLO DE ESTRUCTURAS MÜLLERIANAS

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Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser:  Ausencia de vagina ± útero hipoplásico/ausente  Fenotipo y gónadas normales, 46XX  Dx: pubertad por amenorrea (2º causa + frc de amenorrea primaria)  Tx: neovagina o dilataciones repetidas del rudimento existente

PUBERTAD PRECOZ

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Pubertad normal: primeros SIGNOS VISIBLES  ♀ 8-13: botón mamario (telarquia)  pubarquia  menarquia (12,5a) - El brote de crecimiento puede preceder al desarrollo mamario)  ♂ 9-14: ↑ volumen testicular (puberal > 4 cc)  ↑ pene (puberal > 2,5 cm longitud)  pubarquia

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Pubertad precoz: ♀ < 8a y ♂ < 9a

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TIPOS: Central o verdadera (dependiente de GnRH) · Exceso GnRH · Fases ordenadas, pero precoces: botón, pubarquia, menarquia · Isosexual

Idiopáticos: 90%, niñas ETX

Resto: tumor SNC (niños, hamartomas del tuber cinereum)

EVAL.

CLX

TX

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Periférica o pseudopubertad (independiente de GnRH)

Incompleta

· Exceso estrógenos/andrógenos gonadales o suprarrenales · Alteración fases y ritmo · Isosexual o contrasexual

· Más frc en niñas, afroamericanas · Causa + frc de pubarquia/adrenarquia precoz aislada

Isosexual:  ♀: quistes foliculares (+ frc), tumores ováricos  ♂: tumores Leydig, de células germinales secretores de hCG, testoxicosis

Contrasexual: estrógenos exógenos, tumores adrenales productores de estrógenos/andrógenos, HSC congénita, gonadotropomas, sd. McCune-Albright HC, exploración física, seguimiento  +  rx muñeca, DHEA, 17-OH-progesterona ♀ de 7-8 y ♂ 8-9  seguramente evolucione normal ♀ < 8 y ♂ < 9  más probabilidades de problemas · Telarquia o pubarquia prematura AISLADA · EO normal · ↑ VC · Asocia axilarquia y aumento · ↑ EO de olor corporal · ↑ GnRH/esteroides sexuales · Predispone: hiperinsulinismo y SOPQ (hiperandrogenismo) · T. adrenales o gonadales: CX · T. productores de hCG: CX, QTP, RTP · Idiopática: talla final estimada · Vigilancia: cada 3-4 m (solo · McCune-Albright o testoxicosis: inhib. baja  agonistas GnRH 20 % evolución completa) esteroidogénesis o acción de esteroides · Alt. SNC: tx etiológico · No tx sexuales (tamoxifeno, ketoconazol, testolactona) ± análogos GnRH

Adrenarquia: causa + frc de pubarquia precoz aislada

RETRASO DE LA PUBERTAD

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Inicio > 16a (puede llegar hasta los 20-22a)

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Diagnóstico diferencial:  Constitucional: sbt niños  Hipogonadismo: sbt niñas, herencia, inicio > 18a ambos sexos lo asegura - Idiopático: ↓ FHS/LH/testosterona - Panhipopituitarismo - HipoTD - Enf. 1ª del testículo: FSH y LH ↑ - Resistencia androgénica: testosterona y LH ↑ - Sd. Kallman: LH y FSH ↓, testosterona N, con o sin anosmia...